Cell重大突破:击败最诱人的癌蛋白
生物通/何嫱 · 2014/11/11
科学家们利用一种特制的化合物破坏了这一蛋白提高自身以及与肿瘤细胞生长相关的其他一些蛋白质生成的能力。他们利用实验室神经母细胞瘤癌细胞样本以及罹患一种侵袭性神经母细胞瘤形式的小鼠证实,这种方法可以导致癌细胞死亡以及小鼠肿瘤消退,并且对正常细胞很少或是无损伤。


来自Dana-Farber/波士顿儿童医院癌症和血液疾病中心的研究人员,找到了一种方法来击败癌细胞中最诱人但又难于攻克的一个靶蛋白——采用一种策略转而利用这一蛋白质的自身分子阴谋来对付它。

在线发表于《细胞》(Cell)杂志上的一项新研究中,科学家们利用一种特制的化合物破坏了这一蛋白提高自身以及与肿瘤细胞生长相关的其他一些蛋白质生成的能力。他们利用实验室神经母细胞瘤癌细胞样本以及罹患一种侵袭性神经母细胞瘤形式的小鼠证实,这种方法可以导致癌细胞死亡以及小鼠肿瘤消退,并且对正常细胞很少或是无损伤。神经母细胞瘤是一种始于胚胎神经细胞,通常发生于婴幼儿的儿科癌症。

研究将焦点放在了MYC蛋白家族成员:称作为MYCN的细胞蛋白质上。不仅能够刺激癌细胞生长和增殖,并且具有逃避靶向性药物治疗的能力,MYC蛋白家族在癌症领域可谓是声名狼藉。像这一蛋白家族的其他成员一样,靶向药物极难触及和附着到MYCN上,这使得它“无药可及”。研究人员希望,他们在神经母细胞瘤研究中所应用的这一方法,可以证实能够有效地对抗以肿瘤细胞中MYC家族蛋白过剩为特征的其他一些癌症。

MYCN和它的家族成员均是“转录因子”蛋白,它们能够结合到DNA上,影响细胞利用遗传信息的速度——实质上是充当了基因活性的光亮调控子/调光开关。新研究的主要作者、Dana-Farber癌症研究所Edmond Chipumuro博士说:“近期的研究证实,当像MYC一类的转录因子突变或是过多时,它们可造成癌性效应。它们导致了基因表达整体升高,使得整个细胞中的一些基因更为活跃。由于已证实很难用靶向治疗阻断转录因子,我们想看看能否找到一种替代方法有效地靶向这些缺陷性的转录机制。”

神经母细胞瘤在十岁以上的儿童中非常罕见,但却是迄今为止最常见的一种婴儿癌症。它占据了大约7%的儿童癌症,导致了15%的儿童癌症死亡。

研究人员调查的这类神经母细胞瘤是以肿瘤细胞中MYCN蛋白过量为特征。这样的“MYCN扩增”疾病导致了大约50%的侵袭性神经母细胞瘤病例。

MYCN自身就是在这一过程中变得过度活化的基因之一——在一个自我维持的回路中,过量的MYCN促使生成了更多MYCN,导致MYCN更加的过剩,促进了癌性生长。

像MYCN一类的转录因子是通过召集某些“辅因子”蛋白,让它们附着到特定的DNA片段上来起作用。这些辅因子像小型的啦啦队,促进了附近的基因活化。在许多癌细胞中当MYCN扩增时,它会胡乱地完成它的工作:过多的基因活化蛋白会聚集在许多的DNA长片段上。由于能够提高邻近基因的活性,这些片段被称作为“超级增强子”。

CDK7是在超级增强子装配中利用的许多蛋白质之一。其是在当前的研究中研究人员试图阻断的一种蛋白。

Dana-Farber癌症研究所的Nathanael Gray领导一些化学生物学家们,设计并定制出了一种叫做THZ1的化合物,其能够与CDK7形成尤为强有力的联结,使得CDK7蛋白丧失功能。当研究人员用THZ1处理实验室的MYCN扩增神经母细胞瘤细胞样本时,肿瘤细胞死亡,但正常细胞却未受影响。当他们利用这一药物来治疗罹患这类神经母细胞瘤的小鼠时,肿瘤显著缩小,没有显示任何的副作用。

论文的资深作者、Dana-Farber癌症研究所/波士顿儿童医院的Rani George博士说:“由于正常细胞无法捕获这些主要调控子的超级增强子,药物只对神经母细胞瘤而非正常组织产生显著影响。我们证实,其有可能抑制MYCN自身以及MYCN扩增所导致的影响。”

目前研究人员正在致力将THZ1开发为一种可以在人类患者中进行测试的药物。

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  • CDK7 Inhibition Suppresses Super-Enhancer-Linked Oncogenic Transcription in MYCN-Driven Cancer

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