Science & Nature:HIV表面蛋白呈动态 像跳舞一般
2014/10/10
近日,发表在《科学》杂志上的一项研究中,科学家们发明了一项新技术,即单分子荧光共振能量转移成像技术,它让研究人员第一次看到了人类免疫缺陷病毒(HIV)表面包膜蛋白的动态过程。同一天,《自然》杂志也刊登了该研究的另一部分成果,研究人员通过X射线结晶学描述了HIV蛋白的三维结构。


10月8日,发表在《科学》杂志上的一项研究中,来自威尔康乃尔医学院的科学家们发明了一项新技术,它让研究人员第一次看到了人类免疫缺陷病毒(HIV)表面包膜蛋白的动态过程。同一天,《自然》杂志也刊登了该研究的另一部分成果,论文描述了HIV蛋白构象的三维结构。

威尔康乃尔医学院的副教授Scott Blanchard说:“该技术有望为预防HIV感染开辟新的途径。”通过可视化HIV的运动过程,我们可以实时观测病毒表面蛋白的行为,从而告知我们如何预防病毒侵入人体细胞。《科学》上的论文显示出该技术能够展现出病毒表面蛋白的实时动态图像,研究人员正计划筛选出有效的药物和抗体来关闭该过程。

目前,全球有超过7000万人因感染HIV而丧命,因此急需开辟预防HIV感染的新途径。如果这项技术能够有效的预防HIV感染,那么它也可能“解码”其它病毒的感染过程。

新技术让我们看见HIV“跳舞”

在《科学》杂志上的论文中,研究人员通过一项改进的成像技术,即单分子荧光共振能量转移(smFRET)成像技术观察病毒的行为。他们将荧光分子(科学家们把它比作灯塔)插入病毒包膜中,当病毒蛋白构象发生变化时,根据“灯塔”之间距离的变化,通过smFRET成像技术就可以观察到分子之间是如何运动的。

研究小组使用该技术研究了与HIV感染人体免疫细胞密切相关的CD4受体蛋白。HIV的包膜由紧密相连的gp12和 gp41三聚体组成,在CD4细胞表面像一朵花一样盛开。gp41亚单位的暴露与HIV的感染密切相关。每个HIV病毒粒子的表面都有10-20个这样的三聚体,它们快速变化,从而躲过了正常的免疫反应。

运用这项新技术,研究人员观察到病毒粒子的gp120蛋白的形状在不断变化,而此前许多科学家认为的只有当HIV遇到CD4阳性细胞时,它的结构才会变化。

HIV选择性的侵犯带有CD4分子的细胞,细胞表面CD4分子是HIV受体,通过HIV囊膜蛋白gp120与细胞膜上CD4结合后,gp120构像改变使gp41暴露,同时gp120-CD4与靶细胞表面的趋化因子CXCR4或CXCR5结合形成三分子复合物。gp41在其中起着桥的作用,利用自身的疏水作用介导病毒囊膜与细胞膜融合,最终造成细胞被破坏。

随后的研究中,研究人员引入CD4细胞,运用smFRET成像技术观察到了抗体是如何有效的阻止gp120的打开。此外,运用目前正在开发的一种用于预防HIV感染的小分子也观察到了与抗体引发的同样的现象。

Blanchard说:“这项研究让我们开始了解HIV实际上是怎样运动的。目前为止,我们已经检测了三种不同构象的包膜三聚体,我们正在进一步改善该成像技术的精度,希望可以开发出有效的治疗方法。”

先进技术联手 描绘HIV蛋白三维结构

发表在《自然》上的这篇论文中,美国国家过敏症和传染病研究所的研究人员使用X射线结晶学获得了上述论文里提到其中一种构象的三维结构。该研究中使用的蛋白构象最初由威尔康乃尔医学院的微生物学和免疫学教授John Moore领导的研究小组开发而成。

Blanchard表示,在这项研究中使用的是能够阻止HIV包膜蛋白“起舞”的抗体,它们使三聚体处于静止的基态。smFRET技术和X射线结晶学的强强联手将帮助科学家们从运动的角度描述分子的功能,为不同疾病的治疗方法提供新的研发思路。

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