Science:揭开安慰剂治疗的假面
中国科学报 · 2014/09/30
对于那些安慰剂组在临床试验中出现巨大改善的疾病,尤其是疼痛、抑郁和其他精神疾病,克服假性治疗是一个现实障碍。安慰剂效应是赋予正忍受着各种病痛的患者的礼物,但对制药公司而言,这是一个令人痛苦的问题:药物发现不是弄清一种药物是否有效,而是证明它比安慰剂更有效。


对于那些安慰剂组在临床试验中出现巨大改善的疾病,尤其是疼痛、抑郁和其他精神疾病,克服假性治疗是一个现实障碍。

Kathryn Hall的早期职业生涯建立在药物,而非安慰剂上。作为一名分子生物学家,她在千年制药公司花费了两年时间识别药物靶点。2005年,她到针灸医生诊所寻找能缓解其腕管综合征的方法。“我记得自己坐在那里思考,我无法相信我在做这个。这太荒谬了。”她说。

在第一针落下时,Hall感到“非常恐怖”的刺痛感,之后,她不再有腕管综合征。Hall承认,这些针可能有生理作用。但她仍对这种可能性感到着迷:症状缓解部分由于安慰剂效应——患者从对疗法的预期中获得真实的利益。

多年后,Hall成为美国波士顿哈佛大学医学院贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)安慰剂研究及治疗性接触项目研究员。她在该领域发表的第一个作品所描述的一个基因成为Biometheus公司的基础。这个基因来自患者安慰剂响应程度研究。Biometheus公司首席执行官Gunther Winkler希望能为药物开发商提供工具,预测和控制安慰剂在临床试验中的效果——患者对糖丸的强烈反应能模糊数据和破坏审批流程。

一直以来,药物开发商渴望找到控制安慰剂效应的方法。因此,美国昆泰公司神经学家、药物开发专家Amir Kalali表示,预测试验的前景“相当有趣和值得研究”。但密歇根大学精神病学家、神经学家Jon-Kar Zubieta表示,“我感觉目前认为单个基因能给我们带来临床试验预测价值为时过早。”

安慰剂效应

安慰剂效应是赋予正忍受着各种病痛的患者的礼物,但对制药公司而言,这是一个令人痛苦的问题。“药物发现不是弄清一种药物是否有效,而是证明它比安慰剂更有效。”哈佛大学安慰剂实验室主任Ted Kaptchuk说。

对于那些安慰剂组在临床试验中出现巨大改善的疾病,尤其是疼痛、抑郁和其他精神疾病,克服假性治疗是一个现实障碍。一项研究发现,1983~2008年,提交到食品药品监督管理局(FDA)的急性抑郁症试验中只有53%显示了正在审查的抗抑郁剂打败了安慰剂。

在23年的药物研发生涯中,Winkler一直在努力克服不可预知的安慰剂响应和为Biogen公司进行临床试验。在准备进行牛皮癣疗法试验时,他研究了之前的潜在疗法试验,并发现从5%到30%的安慰剂反应率。

“从哪里开始?”他想知道,“假设5%,进行一个小试验,然后失败?或者始于30%的假设,进行一个非常大型的试验,并可能阻止药物研发者进行其他研究。”

一些人可能简单地展示安慰剂响应,因为他们参加试验时疾病已经处于低水平,然后自然地康复。但一些人可能经历真实的安慰剂效应——有些个体的反应强于其他人。人格试验与“适合”“自我复原力”和“猎奇性”等特征有强烈关系,但这些关联难以概括所有实验组和研究。因此科学家报告了在脑成像中研究安慰剂响应和特定特征间的联系。

背后的秘密

Hall加入了哈佛大学实验室,希望证实安慰剂响应方面的遗传因素。她迅速被一个编码儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)的基因所吸引,COMT能分解儿茶酚胺——包括神经传递素多巴胺和肾上腺素在内的混合物家族。在其他实验室进行的疼痛研究中,继承该基因“val”形式的两种副本的人报告的疼痛程度低于那些有两种“met”形式的人。如果met-met类型的人感到的疼痛更尖锐,Hall认为他们可能对安慰剂的止疼效果也更敏感。

Hall的逻辑很直接:安慰剂效应与多巴胺释放有关,多巴胺是大脑奖赏系统的主要参与者,位于前额皮质,并且COMT的“met”形式分解多巴胺的速度比“val”形式慢3~4倍。Hall怀疑,结果是,“met”形式让多巴胺停留时间较长,无论是药物还是安慰剂治疗后,患者产生了更强烈的疼痛缓解感。

在第一组患者中,Hall发现一个相当大的关联:肠易激综合征(IBS)患者对伪针灸治疗的响应似乎随着遗传的变化而改变。在伪针灸治疗中,患者感觉针似乎刺穿了皮肤。总体而言,相对于那些没有接受治疗的患者而言,伪针灸接受者报告了更明显的症状缓解。

但met-met类型的人收获尤其大,平均而言,在500点严重尺度上,他们比val-val类型高50点,拥有两种等位基因各一种的人数值居中。Hall在2012年将相关成果发表于《科学公共图书馆—综合卷》上。

很快,Hall指出,COMT能影响许多神经通路,因此它与安慰剂的关系可能比多巴胺分解更复杂。“事实上,它的作用机理仍不明确。”她说。 由于Hall的IBS研究依靠自己报告的疼痛,其他研究人员警告称,这将无法区分真实的症状改善和所谓的反应偏差——患者在问卷中报告症状缓解的倾向。换句话说,met-met类型的人可能更喜欢说感觉变好了。

但Hall的基因可能并非故事全貌。2008年,瑞典乌普萨拉大学心理学家Tomas Furmark和同事报告了一种调节血清素生产的基因变体能预测哪些社交恐惧症患者对糖丸的反应最敏感。但对于这种疾病而言,Furmark发现COMT和安慰剂响应并没有关联。2013年,Zubieta领衔的研究小组发现,在健康控制组的痛苦刺激中,一个基因与安慰剂诱发的症状缓解有关,但他并不期望相同机理也能作用于其他情况。

排除敏感者

美国埃默里大学神经病学家Helen Mayberg将Hall的COMT实验视为估量安慰剂和药物反应的生物标识中的一小片。“我们正在按菜单点菜,而且这将需要一个自助餐。”她说。

但Hall的发现引起Winkler的注意。如果公司能够确定和排除强有力的安慰剂响应者(他表示,met-met类型的人占了约25%),他们能够进行规模更小但更具统计学意义的试验。Winkler和BIDMC申请了基于COMT基因筛查和排除潜在试验参与者的专利,以及另一个在临床上使用该基因预测安慰剂响应者的专利。现在,Hall充当了Biometheus公司的免费科学顾问,但如果市场试验成功,他将获得一些特许使用权费。

Winkler表示,一些研究疼痛、中枢神经系统疾病和免疫情况的公司对该试验表示了兴趣。他希望使用大量遗传数据寻找COMT变体和安慰剂相应在其他疾病中的联系。

Winkler还提到,有理由认为,FDA将支持公司使用COMT筛检试验参与者。该机构已经认同了各种旨在降低安慰剂对照组的反应的改进策略。其中,最常见的策略是,给所有的潜在参与者使用安慰剂,“如果感觉过好,就将他们排除出去”,FDA药物评估和研究中心副主任Robert Temple说。将安慰剂对照组的反应降到最低的最好方法“在每个人的意识中”。

但使用COMT基因遴选试验参与者将带来新问题。国立卫生研究院国家补充和替代医学中心临床神经学家Luana Colloca表示,其中之一是,它依靠这样一种假设,安慰剂反应强烈的人不会出现药物反应异常。如果安慰剂响应和药物响应之间存在共同的机理,排除对安慰剂最敏感的人可能也会模糊药物的实际作用。

杜克大学临床研究所实验生物伦理学项目心理学家Kevin Weinfurt则提出了另一个问题:“你创造了一个群体,他们似乎并非未来可能接受该药物的人群。”他说,“因此,你获得的是它将如何在实践中起作用的错误图景。”

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