PLOS:揭开首例艾滋病治愈者之谜
生物通 · 2014/09/29
近日,一项新研究报道了一种新的灵长类动物模型来检测可能治愈艾滋病的治疗方法,并揭开首例艾滋病治愈者“柏林病人”之谜。“柏林病人”蒂莫西•雷•布朗是一名美国白血病患者,同时患有艾滋病。他进行骨髓移植治白血病时意外的治愈了艾滋病。原来骨髓捐献者的配型不仅非常吻合,而且骨髓中还有一种能天然抵御艾滋病病毒的变异基因。真是老天宠爱的幸运儿!


蒂莫西•雷•布朗

2014年9月25日在《PLOS Pathogens》发表的一项研究,报道了一种新的灵长类动物模型来检测可能治愈艾滋病的治疗方法,并解答了“柏林病人”所提出的一些问题。

“柏林病人”蒂莫西•雷•布朗是一名美国白血病患者,并同时患有艾滋病。2007年他来到柏林找到了胡特医生,当时布朗的状态非常不好,病情正在恶化,几乎已经到了死亡的边缘。随即胡特做出一个决定:进行骨髓移植,先治白血病。结果却出人意料,经过3年来的临床观察,这次移植同时治愈了布朗的艾滋病。原来骨髓捐献者的配型不仅非常吻合,而且骨髓中还有一种能天然抵御艾滋病病毒的变异基因。据以往研究发现,这种变异基因只在少数北欧人体内存在。

布朗接受辐照后进行了骨髓移植,其骨髓捐献者携带一个基因变异,这个变异会让人体内CD4细胞里面缺少CCR5的受体,缺失宿主就不会感染HIV,也会使他们体内的CD4细胞对艾滋病病毒具有高抗性。

有几个因素有助于HIV/AIDS患者的治疗:(1)辐照后的血细胞和免疫细胞消融,可杀死所有或许多未被抗逆转录病毒治疗(ART)消除的病毒贮主细胞;(2)捐献者细胞中的CCR5缺失突变,可保护他们及其后代免于HIV感染;(3)发生“移植物抗宿主”反应,在那里移植的细胞及其后代,将宿主细胞确定为外源的和攻击性的,并消除辐照后幸存的HIV阳性贮主细胞。

来自美国埃默里大学的Guido Silvestri及其同事,研究了辐照对消除HIV感染贮主细胞所造成的影响。科学家们利用感染猿猴免疫缺陷病毒(SIV,HIV的一个近缘种,可感染灵长类动物并引起类似于AIDS的疾病)的恒河猴(rhesus macaques)作为动物模型。总共使用了6只猕猴(其中3只作为对照,没有接受移植),他们首次将造血干细胞移植到感染嵌合猴/人类免疫缺陷病毒(SHIV)的恒河猴体内,并对其进行ART治疗。

在感染SHIV之前,研究人员采集了3只猕猴的造血干细胞。他们也对猕猴进行了ART治疗,以降低病毒载量和模拟人类HIV感染患者接受ART治疗的情境。然后,他们将已经收集造血干细胞的三只猕猴,暴露于高剂量的辐射中。这杀死了它们大多现有的血液细胞和免疫细胞,包括94%到99%的血液CDT4-T细胞——HIV感染的主要靶标。辐照后,移植每只猕猴自己的脱毒造血干细胞。后者可以再生血液和免疫细胞,在3到6周时间内对所有3只猕猴都进行相同的程序。因为移植细胞不是来自于不同的供体,不会发生移植抗宿主疾病,也没有观察到。

之后,科学家在6只猕猴中停止了ART治疗。正如预期的那样,在对照动物中,病毒迅速反弹。在3只接受移植的动物中,有两只也表现出了快速反弹。第三只猕猴,停止ART治疗后两周出现了肾衰竭,进行了安乐死。当时它血液中仍然没有检测到的病毒水平,但是验尸分析表明,许多组织中有低水平的病毒DNA,从而认为3只猕猴都没有被治愈。

研究人员承认,该研究有一些局限性,包括猕猴的数目较小,在辐照和移植之前的ART治疗时间短。然而,他们说,这项研究支持“骨髓全身照射可以导致血液细胞中病毒贮主的显著下降,即使它不足以消除所有的贮主”这一假设。这些研究结果表明,对于柏林病人的治愈来说,使用CCR5突变供体和/或存在移植物抗宿主疾病,起到了非常重要的作用。

这项概念验证研究首次表明,在ART治疗的SIV感染恒河猴中,进行全身辐照和造血干细胞移植是可行的,研究人员希望,使用这一模型的进一步研究,将提供治疗人类HIV感染需求的关键信息。

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