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Cell:对抗“癌症之王”的新武器

2014/09/28 来源:生物通
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导读
近日,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,来自Salk研究所的研究人员证实,一种合成的维生素D衍生物可以瓦解保护胰腺肿瘤的细胞屏障,使得这一看似坚不可摧的癌症对治疗药物更加的敏感。这一化合物攻击的是称作为纤维化的一种创伤修复机制,该发现对于诸如肺癌、肾癌等难治性肿瘤也具有重要的意义。


来自Salk研究所的研究人员证实,一种合成的维生素D衍生物可以瓦解保护胰腺肿瘤的细胞屏障,使得这一看似坚不可摧的癌症对治疗药物更加的敏感。

这一发表在今天《细胞》(Cell)杂志上的研究成果促成了一些胰腺癌人体试验。这一化合物攻击的是称作为纤维化的一种创伤修复机制,研究发现对于诸如肺癌、肾癌和肝癌等其他一些难治性肿瘤可能也具有重要的意义。

论文的资深作者、Salk研究所基因表达实验室主任Ronald Evans说:“尽管还不清楚这一药物在胰腺癌患病人群中的疗效,动物研究的结果是极有说服力的,它提高了我们的信心,相信正在进行的临床试验将让罹患这一可怕疾病的人们对一种真正全新的疗法心怀希望。”

胰腺癌是最致命的癌症形式之一,近年来一些世界知名的人物如苹果公司创始人史蒂夫•保罗•乔布斯(Steve Jobs)和电影《人鬼情未了》男主演帕特里克(Patrick Swayze)都是死于这一疾病。根据美国国立卫生研究院的统计,在美国每年有大约4.6万新确诊患者,大约4万人死于胰腺癌。因其病死率极高,胰腺癌又被称作为“癌症之王”。

Evans说:“胰腺癌的5年生存率是所有癌症中最低的。问题的部分原因在于一直未理解胰腺癌以及它对治疗耐药的理论机制,这也是我们正在从事的工作如此重要的原因。”

Evans和同事们知道,胰腺肿瘤与邻近细胞(称作为肿瘤微环境)的沟通能力对它的生长至关重要。肿瘤细胞发出一些信号使得这一微环境发炎且密度增高;这一环绕肿瘤的“活盾牌”不仅帮助了癌症生长,还阻断了免疫细胞核化疗药物进入,使得这一癌症尤其难于治疗。

Evans想找到能够让这一炎症微环境恢复至正常或“静息”状态,让环绕着肿瘤的这堵墙变薄的方法。

论文的第一作者、Salk研究所博士后研究人员Mara Sherman说:“有证据表明,在理论上肿瘤微环境的激活是可逆的,但没有人确切了解是什么导致了它的激活,使得它难于关闭。”

Sherman、Evans和同事们将他们的注意力放到了这堵墙的一个组成元件:胰腺星形细胞上,这种细胞往往通过短暂切换至一种激活状态来响应小的损伤,刺激新细胞生长。而在癌症中,肿瘤附近的这些星形细胞不断地被开启。这种长期的星形细胞激活不仅为肿瘤细胞提供了另外的生长因子,由此帮助了它们增殖,还形成了一堵环绕肿瘤的墙壁样屏障,保护了肿瘤免受化疗和其他抗癌药物的损伤。

2013年,Evans研究小组发现一种化学改造形式的维生素D可使得肝脏中的星形细胞失活。他们想知道在胰腺中是否同样是这种情况。

过去人们认为在胰腺组织中不存在维生素D受体。而事实上,当研究小组检测胰腺中活化和失活星形细胞之间的差异时,他们发现肿瘤附近活化的星形细胞表达高水平的维生素D受体。当研究人员随后将改造的维生素D添加到活化的星形细胞中时,这些细胞迅速恢复至一种健康的、失活状态,停止生成刺激生长和炎症的信号。

“这是一个巨大的惊喜,因为以往曾多次尝试用维生素D作为一种胰腺癌疗法,却从不起作用,”Evans说。

Evans解释说,结果表明,活化的星形细胞迅速分解了正常的维生素D,阻止了这一维生素结合到受体上。但对维生素D类似物进行系统分析,研究小组发现一种改造形式的维生素D在体外更加的稳定、具有活性及效力。

为了看看这种新的维生素D样化合物能否阻止肿瘤的生长,Evans和研究小组随后在小鼠中研究了它的效力。研究人员发现,相比仅采用化疗,结合这种药物和现有的一些化疗药物可以将小鼠的寿命延长50%。

论文的共同通讯作者、Salk研究所资深科学家Michael Downes说:“鉴于维生素D自身不攻击这种癌细胞,这真是非常的了不起。它将这一环境转变为了化疗药物发挥作用所必需的更为有利环境。”

一些研究表明,缺乏维生素D的人更有可能患胰腺癌。基于新研究结果,Evans认为,至少在肿瘤自身迫使星形细胞“开启”之前,健康水平的维生素D或许帮助维持了星形细胞中的维生素D受体信号正常,抑制了癌症生长。

Downes说:“近期,其他的一些研究小组探讨了完全破坏这一微环境来抑制肿瘤的想法。我们的方法完全不同。并非破坏肿瘤微环境,我们只是想重编程它至一种健康的状态。这具有双重效应,既能够将更多的药物传送至肿瘤处,也能够为这一组织补充正常的星形细胞。”

Evans研究小组已与宾夕法尼亚大学的临床医生展开合作,启动一项临床试验测试在胰腺手术前在癌症患者中使用他们的维生素D样药物的效应。“以往一些维生素D试验失败,其原因在于他们不了解需要一种特殊形式的维生素D,在胰腺癌中必须将其与化学毒性药物联合使用。因此,重新思考这一问题,能够为治疗胰腺癌开启一条新路线,展望未来,还有希望适用于其他的疾病治疗。”

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