Nature解开抑癌基因RB长期谜题
生物通 · 2014/10/01
视网膜母细胞瘤是一种儿童恶性眼肿瘤,如果不加治疗,可导致失明甚至致命;此前的研究发现视网膜母细胞瘤是响应RB1单基因突变而形成。近日,《自然》杂志上一项新研究发现揭秘了RB1突变为何会引起视网膜而非其他细胞类型肿瘤。


视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)是一种儿童视网膜肿瘤,往往累及年龄为1-2岁的儿童。尽管罕见,它却是最常见的儿童恶性眼肿瘤。如果不加治疗,视网膜母细胞瘤可以致命或导致失明。由于研究发现视网膜母细胞瘤是响应RB1单基因突变而形成,它对了解癌症起特殊的作用,证明了某些细胞离发展成为危及生命的恶性肿瘤只有一步之遥。

洛杉矶儿童医院视觉中心(CHLA)的David E. Cobrinik博士和纪念斯隆凯特林癌症中心的同事们一起,解答了一个长期以来悬而未决的问题:RB1突变为何会主要引起视网膜而非其他细胞类型肿瘤。他的研究揭示了与视网膜发育、癌症形成,以及最终开发新型疗法相关的一些新细胞信号通路。研究结果在线发表在本周的《自然》(Nature)杂志上。

“这些研究结果大大增进了我们对癌症的理解,不仅是因为它们解开了RB的谜题,它们还更普遍地表明了,癌症可通过单个致癌突变与细胞类型特异性回路之间的协同作用而形成,”Cobrinik说。

RB1基因编码了一种肿瘤抑制蛋白Rb,Rb可通过在细胞做好分裂准备之前抑制细胞周期进程来阻止过度的细胞生长。如果在生命早期发生RB1双等位基因突变,Rb蛋白失活,会导致视网膜母细胞瘤形成。尽管Rb蛋白在细胞细胞类型中调控了增殖,当RB1基因功能丧失时只有视网膜细胞通常会形成癌症。

Cobrinik和同事们发现,视网膜母细胞瘤起源于视锥细胞(cone photoreceptor)前体,他们的研究解释了为何视网膜母细胞瘤起源于这些前体细胞。视锥细胞是视网膜中的两种感光细胞之一,负责色觉。视锥细胞前体是一种未完全分化的不成熟视锥细胞。

这项研究表明,视锥细胞前体显著地表达一些促进增殖及抑制凋亡的关键癌相关蛋白。与此同时,Rb发挥作用抑制了这样的增殖,这意味着仅丧失Rb就足以引发不受抑制的细胞增殖,导致视网膜母细胞瘤形成。

Cobrinik 说:“我们发现视锥细胞前体的正常发育程序与RB1突变协同作用解除了对细胞生长的控制。换句话说,丧失RB1基因导致异常的增殖是因为视锥前体细胞缺乏通常情况下使异常增殖细胞发生凋亡的自我‘监控系统’。转而,细胞能够不受控制地分裂,并最终癌变。”

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  • Rb suppresses human cone-precursor-derived retinoblastoma tumours

    Retinoblastoma is a childhood retinal tumour that initiates in response to biallelic RB1 inactivation and loss of functional retinoblastoma (Rb) protein. Although Rb has diverse tumour-suppressor functions and is inactivated in many cancers1, 2, 3, 4, 5, germline RB1 mutations predispose to retinoblastoma far more strongly than to other malignancies6. This tropism suggests that retinal cell-type-specific circuitry sensitizes to Rb loss, yet the nature of the circuitry and the cell type in which it operates have been unclear7, 8. Here we show that post-mitotic human cone precursors are uniquely sensitive to Rb depletion. Rb knockdown induced cone precursor proliferation in prospectively isolated populations and in intact retina. Proliferation followed the induction of E2F-regulated genes, and depended on factors having strong expression in maturing cone precursors and crucial roles in retinoblastoma cell proliferation, including MYCN and MDM2. Proliferation of Rb-depleted cones and retinoblastoma cells also depended on the Rb-related protein p107, SKP2, and a p27 downregulation associated with cone precursor maturation. Moreover, Rb-depleted cone precursors formed tumours in orthotopic xenografts with histological features and protein expression typical of human retinoblastoma. These findings provide a compelling molecular rationale for a cone precursor origin of retinoblastoma. More generally, they demonstrate that cell-type-specific circuitry can collaborate with an initiating oncogenic mutation to enable tumorigenesis.

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