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Genome Research:中国科学家公布脑胶质瘤中融合基因全景图

2014/09/25 来源:科学网
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导读
北京天坛医院江涛研究组等研究提供了首个针对中国人群脑胶质瘤的高通量NGS测序数据库,发表了脑胶质瘤中融合基因的全景图,并首次在继发胶质母细胞瘤中发现了多次重复出现的PTPRZ1-MET融合基因及其四种不同的融合方式,且利用独立的192个病例验证了这一发现。

图一:中国人群脑胶质瘤融合基因的全景图中,67种为读码框内融合基因

图中显示融合基因在不同级别的脑胶质瘤中染色体间的分布及融合情况。

图二: 脑胶质瘤中原癌基因cMET酪氨酸激酶新发现的融合基因PTPRZ1-MET(ZM)四种不同的融合形式

北京天坛医院江涛研究组和北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心(BIOPIC)苏晓东研究组合作在《Genome Research》杂志在线发表了题为“RNA-seq of 272 gliomas revealed a novel, recurrent PTPRZ1-MET fusion transcript in secondary glioblastomas”的文章。 该研究提供了首个针对中国人群脑胶质瘤的高通量NGS测序数据库,发表了脑胶质瘤中融合基因的全景图,发现了新的胶质瘤的分子特征,并首次在继发胶质母细胞瘤(secondary glioblastoma)中发现了多次重复出现的PTPRZ1-MET融合基因及其四种不同的融合方式,并且利用独立的192个病例验证了这一发现。 这一研究填补了脑胶质瘤中缺乏融合基因全景图的国际空白,为脑胶质瘤的临床诊断和个性化治疗提供了重要的分子基础。

脑胶质瘤由神经上皮细胞恶化演进形成,是成人中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤,致死率极高,恶性脑胶质瘤5年存活期仅5%,具有浸润生长、易复发、预后差等特点。根据WHO形态学分类标准,脑胶质瘤分为四个级别和多种类型,其恶性程度不同,常规放化疗的预后差别较大,不同分型以及原发和复发胶质瘤发生发展的分子机制也有所不同,因此亟需发展针对分子病理的新的分型标准,指导临床治疗和个体化医疗,提高病人的生存期和生存质量。 

正常的cMET蛋白是c-met原癌基因编码的蛋白产物,为肝细胞生长因子(HGF)受体,是典型的受体型酪氨酸激酶(RTK)之一,与多种癌基因产物和调节蛋白相关,参与细胞信息转导、细胞骨架重排的调控,是细胞增殖、分化和运动的重要因素,已经作为多种癌症的酪氨酸激酶抑制剂设计靶标,一些cMET抑制剂已经进入I-III期临床试验。 在我们这个工作发表之前,尽管有一些脑胶质瘤相关的干细胞研究中cMET功能作用的报道,关于cMET在脑胶质瘤病人样品中的检测及功能一直没有报道过,我们的工作给在脑胶质瘤中应用cMET抑制剂等临床治疗工作提供了基础。

本研究工作利用了BIOPIC的Illumina HiSeq2000测序平台对272例WHO II, III, IV级以及复发的脑胶质瘤样本进行转录组测序(RNA-seq),发现了214种融合转录本,其中67种为读码框内融合(图一)。 重新独立发现并验证了三种重复出现的融合基因,FGFR3-TACC3、RNF213-SLC26A11、PTPRZ1-MET,在另外的192例独立样品中也具有类似的融合发生频率。 该研究首次报道了一种发生于原癌基因酪氨酸激酶cMET的新的融合基因PTPRZ1-MET(ZM),融合发生的频率约占继发胶质母细胞瘤总数的15%,具有四种不同的融合形式(见图二),融合基因在DNA,RNA,蛋白水平上均得到验证。 

研究表明,PTPRZ1-MET融合具有以下几方面特征:

(1) PTPRZ1-MET融合可与EGFR扩增事件互斥,并且与脑胶质瘤中常见的IDH1突变不相关。

 (2) PTPRZ1-MET融合样本与非融合样本相比,MET、PIK3CA、AKT1基因高表达,提示PIK3CA通路被活化。

 (3)外源表达PTPRZ1-MET融合的U87MG细胞与对照相比,具有更高的细胞迁移和侵袭能力。

(4) 在复发胶质母细胞瘤病人中,具有PTPRZ1-MET融合的病人预后更差。以上特征提示,PTPRZ1-MET融合很可能在神经胶质细胞瘤发生过程中起原癌基因的作用。

该工作得到国家高技术研究发展计划、国家自然科学基金、国际科技合作计划等资助。

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