Science:血液抗衰老研究曙光乍现 返老还童有望实现
中国科学报 · 2014/09/23
美国哈佛大学干细胞科学家Amy Wagers和许多合作者在《科学》杂志上发表论文证明,当将年轻老鼠的血液与年老鼠类的血液相互交融循环时,令人震惊的生理学变化将会产生。许多因衰老而导致的机能下降例如肌肉萎缩、反应迟钝、认知能力降低等都有所缓和甚至恢复到原先水平。


我们寻找不老泉的目的是什么?是为了延长人类寿命,还是为了提高人类的生活质量?这是一个非常敏感的伦理学问题。

美国哈佛大学干细胞科学家Amy Wagers指出,随着年龄增大,人体肌肉失去了维持平衡和再生的能力。她解释道:“我并不是说衰老是一种疾病,但衰老与一些特定疾病患病率的升高有关联。”

Wagers和许多合作者已经证明,当将年轻老鼠的血液与年老鼠类的血液相互交融循环时,令人震惊的生理学变化将会产生。许多因衰老而导致的机能下降例如肌肉萎缩、反应迟钝、认知能力降低等都有所缓和甚至恢复到原先水平。

“返老还童”

“返老还童”一直是生物学研究的重点领域。Wagers和合作者据此相信血液中一定存在某种物质能够引起如此惊人的改变。实际上,经过不懈研究,她和同事近期终于成功地从“年轻”的血液中隔离出一种特殊的分子——生长分化因子11(GDF11)。这种分子似乎能够使心脏、大脑血脉和骨骼肌的生理机能重新焕发活力,至少在动物身上是如此。Wagers对研究团队说:“GDF11对心脏、骨骼肌和大脑来说是一座‘不老泉’,是使器官恢复活力的有益蛋白质。”

1998年,世界上第一个人体胚胎干(ES)细胞被隔离出来,使得再生医学的研究成为可能,此后研究者一直在努力寻找神奇的“不老泉”。Wagers问其他研究者:“我们寻找‘不老泉’的目的是什么?是为了延长人类寿命,还是为了提高人类的生活质量?这是一个非常敏感的伦理学问题。”

实际上,其他研究血液再生机能的团队把目光放在了不同的蛋白质、影响因素以及途径上。不过,Wagers预计GDF11将在未来4年内成为再生类药物的一部分,她说:“我最想和大家达成一致的地方就是,衰老可能是一种人体失衡的信号,我们或许可以为人体重新恢复平衡。”

一个关键问题是,成年人的干细胞例如造血干细胞能否像胚胎干细胞衍生细胞一样具有治疗作用。一些杰出的研究团队称,这些骨髓细胞能够转化成为其他组织,比如肌肉组织、心肌组织以及脑细胞。为了测试这一点,Wagers为老鼠的造血干细胞打上标记,并将一个细胞转移到年老的老鼠身上,这样一来她就能观测细胞移植后,年老老鼠的脑细胞、心肌组织或肌肉细胞有没有增加。然而,Wagers和斯坦福大学干细胞科学家Irving Weissman只看到了造血干细胞和肌肉干细胞之间的罕见“融合”,而没有任何造血干细胞生成肌肉组织的迹象。

这一“负面数据”是Wagers职业生涯的转折点,因为其中一些研究工作涉及到共用循环系统的老鼠。连体老鼠实验最先于19世纪出现,现在在衰老研究领域中扮演着至关重要的地位。

1864年,法国动物学家Paul Bert描述了一种不寻常的外科手术手段——将2只老鼠的循环系统衔接成一个。Bert将2只动物(例如老鼠)的侧身切开,之后将它们被切开的皮缝在一起,这样一来它们的身体将相互接触。当伤口愈合后,1只动物的毛细血管会渗入到另外1只动物的身体组织之中,2只动物将共用同一个循环系统,相互间输送营养。直到近100年之后,研究者才意识到这种连体共生现象,为研究衰老和再生提供了一种高效的方法。

上世纪50年代,康奈尔大学研究者Clive McCay和同事报告称,在一只年轻老鼠和一只年老的老鼠间建立血液循环系统(这种方法在免疫学方面称之为 “异时异种共生”),后者的身体机能会有一定程度的恢复。McCay曾于上世纪30年代证明,如果限制卡路里的摄入量,实验室动物的寿命将获得延长。但是在当时,高性能的分子鉴定方法还未面世,康奈尔大学的研究者没有能力仔细研究这一惊奇的效果。

直到10年前情况才有所转变,斯坦福大学生物学家Thomas Rando以及博士后Irina Conboy与Wagers、Weissman合力重现了Bert的实验。他们研究了年轻动物的血液是如何影响年老动物的干细胞功能的(例如卫星细胞),又是如何保持并修复肌肉功能的,这些细胞本身会随着动物的衰老而功能下降。

Rando说:“连体实验并不是我们首创的,但我们更新了实验技术。”Wagers等人将实验结果于2005年发表在《自然》杂志上,确认了血液确实具有神奇的效果:与年轻老鼠共享血液的年老老鼠的肌肉干细胞重新恢复了活力,能够再次增殖并修复肌肉组织。

下一阶段需要弄清的是这种神奇效果的缘由何在,是年轻老鼠血液中含有能够触发“回春”效果的物质,还是年老老鼠血液中存在抑制“回春”效果的物质?Wagers对此开展了一项广泛的研究规划,专门用于鉴定年轻血液中的“全身因素”是何物质。

丑闻事件

2010年夏,Wagers意识到她于当年早些时候发表在《自然》杂志上的文章可能遗漏了一个问题。与Wagers同在一个实验室的博士后Shane Mayack撰文指出,“不老泉”现象同时可能增强年老老鼠体内造血干细胞的造血能力。

Wagers担忧研究可能真的存在疏漏,她立刻将此事告诉哈佛医学院。她没有等待审查得出结果,便立刻撤回了发表在《自然》杂志上的论文,并与《血液》杂志的编辑进行沟通。Wagers说:“我想到的第一件事就是必须要修改这篇论文。”

2012年,一份由研究诚信办公室(ORI)得出的报告称,Mayack存在学术不端行为。ORI认为Mayack蓄意使用其他与连体实验无关的研究项目数据,从而为其实验提供有利结论。此外,Mayack还引用网上的数据作为得出的第一手数据。

Mayack的行为令实验负责人Wagers受到了心理和事业上的双重打击。她说:“我们花费了那么多的研究经费和宝贵时间,大家一起努力在实验室工作,还耗费了大量时间和经历总结数据撰写论文。这真令人寒心。”一些人在网上指责Wagers御下不严。但Wagers反驳说:“一个实验室的负责人怎么可能面面俱到?我们能做的就是尽力避免被欺骗,但真的被骗了也只能认了。”

Mayack的丑闻没有影响到Wagers在哈佛大学的地位,后者于2012年继续与她续约,而她的良师益友Weissman大力赞扬她应对突发事件时严谨的科学态度。Weissman说:“她是一个讲信誉的人,她会主动承担过错而不会等到一切水落石出之时再作出反应。”

艰难寻找

即便是在困难时期,Wagers和同事也没有停止在年轻老鼠血液中寻找“全身因素”的努力。但她自己也承认在血液中寻找“不老泉”的秘密真的很艰难。

Wagers和同事列举出了许多种可能性:蛋白质、脂肪、荷尔蒙。她后来回忆道:“在经过约1年的努力求索后,我们开始悲观地觉得不可能找到这种因素。”之后,Wagers的团队开始与生物技术公司SomaLogic开展合作,后者向Wagers提供了先进的蛋白质获取技术。Wagers的团队利用该技术共确定了13种在年轻老鼠血液中含量很高,在年老老鼠血液中含量下降的影响因素,认为这13种因素很可能就含有“不老泉”的秘密。最终,她们从这13种因素中确定GDF11就是“不老泉”的秘密所在。

Wagers说:“我们目前对GDF11还不是十分了解。”GDF11属于转化生长因子β的一种,转化生长因子β包含许多种影响身体功能如生长、变异以及免疫的蛋白质。Wagers的团队现在正在努力探寻GDF11是如何生成的以及为何这种物质的含量会随着衰老而下降。不过,她的团队可以利用科技手段检验当注入GDF11后,年老老鼠各项身体机能的恢复情况。

测试结果令人振奋。2013年,Wagers和同事在《细胞》杂志报告称,单独向年老老鼠体内注入GDF11的效果与向年老老鼠体内直接注入年轻老鼠血液的效果一样,两者都能显著改善老鼠的心肌功能,避免心力衰竭。2014年春,Wagers的团队在《科学》杂志上连续发表了2篇论文,文中指出:当年老老鼠体内的GDF11含量恢复到与年轻老鼠体内的GDF11含量相同的水平时,与衰老有关的身体机能损伤得以修复,并增强年老老鼠的力量和耐力。报告还指出,GDF11还能增强年老老鼠大脑的血液循环,促进新神经元的生存,并最终提高大脑功能。

随着研究不断推进,一些研究者警告Wagers7不可操之过急,网上也有人将Wagers的研究称为“吸血鬼疗法”。美国国家心脏、肺和血液研究所分子医学负责人Toren Finkel说:“血液能够抵抗衰老的确是一件令人振奋的消息,但是我们必须弄清楚它的作用机理。”其他研究者也指出,注入生长因子可能会增加患癌症的几率。

Wagers对研究也持谨慎态度。尽管研究成果喜人,但她认为现阶段将GDF11注入患者体内是不合适的,因为这种方法绕过了生物自身严谨的分子管理系统,可能会产生未知的副作用。

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