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Nature:遏制癌症找到新方法

2014/09/18 来源:重庆晚报
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导读
Ral蛋白被激活,会在胰腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌和膀胱癌等几种人类癌症中驱动肿瘤生长和转移。9月14日《自然》(Nature)杂志上的一项研究报告称,采用了一种新方法来阻断这些Ral蛋白的激活。这对于抑制多种癌症的发展及扩散非常重要。


“如果你想阻止鳄鱼咬你,你可以捆住鳄鱼嘴让其紧闭……另一种方法—将一根棍放到鳄鱼嘴中让它一直张着。”

Ral蛋白激活之时,会在胰腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌和膀胱癌等几种人类癌症中驱动肿瘤生长和转移。不幸的是,当前还没有可以阻断Ral活性的药物。发表在9月14日《自然》(Nature)杂志上的一项研究报告称,采用了一种新方法来阻断这些Ral蛋白的激活。这对于抑制多种癌症的发展及扩散非常重要。

“如果你想阻止鳄鱼咬你,你可以捆住鳄鱼嘴让其紧闭。我们采取了另一种方法—将一根棍放到鳄鱼嘴中让它一直张着。”论文的资深作者、科罗拉多大学癌症中心主任、泌尿科学及药理学教授Dan Theodorescu博士说。

Ral能驱动癌症发展


之前的研究表明,当蛋白质RalA和RalB存在时,细胞会以促进癌症侵袭性的形式复制。

RalA和RalB会导致癌症基因变化。Theodorescu和他的同事们发现了这些变化的标记物,基因的上调和降低可以预测侵袭性癌症。

Theodorescu说:这些Ral蛋白质本身并不促进癌症发展,但Ral蛋白质会导致基因变化进而驱动癌症的发生发展。

Theodorescu解释:GTP酶家族的Ral是当前已知的RAS癌基因家族成员。这些RAS家族GTP酶在白血病、肺癌、结肠癌和其他癌症类型中都存在,研究人员一直努力寻找针对性的癌症疗法的靶标,Ral家庭就是一个好的癌症治疗靶点。

化合物减少Ral激活

新研究利用了一些先进的计算机模型来检测Ral蛋白处于失活状态时(是指如蛋白质、氨基酸、基因等受物理或化学的因素的影响,导致其生物活性丧失的现象,有些失活后可以再复性)的结构,特异地调查了当蛋白质活化时这一结构所发生的改变。结果表明失活的Ral有一个空腔,当这一蛋白活化时该空腔就消失了。这就是鳄鱼的嘴,现在Theodorescu和同事们需要的是棍子。

为了寻找所需的棍,研究人员采用计算机让50万种化合物进入这一空腔中,由此发现了88种候选小分子可以结合失活的Ral并阻止其活化。随后研究人员在人类癌细胞中测试了这些结果,他们用这些化合物来处理癌细胞看看哪种化合物可以在最大程度上减少Ral激活。从这组化合物中,他们找到了少数尤其能够在肺癌细胞中减少Ral激活的化合物。

口服还是注射未确定

进一步的测试评估了这些化合物减慢悬浮人类癌细胞(有些癌细胞是悬浮生长,有些是贴着壁生长)生长的能力。一个叫做RBC8在这方面最为成功。为了进一步改造这一起作用的分子,该研究小组合成出了RBC8的衍生物,并比较这些衍生物与母体分子,发现一种他们标记为BQU57的化合物非常有效。

接下来,测试转向小鼠人类肺癌细胞模型。动物模型中的细胞是否会吸收BQU57,使得化合物最终成为癌症患者的一种潜在药物是此测试要解答的一个重要的问题。换句话说,研究人员想证实在培养皿中起作用的药物是否在动物体内也同样起作用?

不出所料,在给药数小时后,BQU57进入到了肿瘤组织中。并且不仅进入其中,药物还减慢了这些肿瘤的生长。分析结果显示,BQU57阻止了处理肿瘤中的Ral激活。

Theodorescu说:“在进入临床之前我们仍然需要优化这些化合物,在几种动物物种中确定这些药物的毒性特征,以及确定它们的最佳传递途径,例如是口服或是静脉注射给药。我们将这项研究工作视作是开发出一类新型的Ral靶向性治疗药物有价值的第一步。”

皮肤细胞失忆 变成白血球

近日,科学家们首次将人类皮肤细胞变成可移植的白血球,后者是可以抵抗感染和侵入的免疫系统的战士。这项在萨尔克生物研究中心进行的研究使得研究人员可以创造一种新的疗法,在体内引入新的白血球从而攻击癌症细胞或病变细胞。

这项发表在期刊《干细胞》上的研究显示了只需一点创意的操控就可以将皮肤细胞转化为人体白血球。“这个过程在老鼠身上非常迅速且安全。”研究者说。

最新的方法只需要两周时间,且不会形成肿瘤,同时能够很好的注入器官。“我们编程使得皮肤细胞忘了自己本来是什么,而是发育成我们想要它形成的细胞类型,也就是白血球。”文章第一作者之一、研究人员伊格纳西奥·桑乔·马丁内斯说,“诱发这样的细胞记忆丢失并创造新的细胞类型只需要两种生物分子。”

这项研究里展示的技术使用了名为SOX2的分子,使皮肤细胞变得具有一定可塑性—也就是丢失了变成特定细胞类型的记忆的状态。然后,研究人员利用名为miR-NA125b的遗传因素指导细胞变成白血球。目前研究人员正在进行毒理学研究和细胞移植的概念验证,然后再进行潜在的临床前期和临床研究。

治癌少用药或效果更佳

新的研究表明,医生可减少对特定癌症患者的治疗,因为一些药物可以减少服用次数。

休斯敦MD安德森癌症研究中心的研究人员发现,患有乳腺癌并向骨骼转移的女性在第一年每月接受双磷酸盐治疗后,可以安全地将用药量减少到每三个月一次。这种变化可以降低肾脏出现问题的风险,同时降低一种罕见但严重的副作用,即部分下颚骨变得脆弱并坏死。

这项研究的主要作者加布里埃尔·霍尔托巴吉说:“减少治疗次数还可以减少患者的不便和花费。”

另外一项由美国国家卫生研究院资助的研究发现,由人乳头瘤病毒引起特定头部和颈部癌症的患者可以减少放射治疗的剂量。

另一项获得联邦资助的研究表明,对于存活期不到一年的癌症患者,可以停用降胆固醇的他汀类药物。此举在美国将节省大约6.03亿美元。

这项研究发现,停用他汀类药物不会缩短存活期,但可降低癌症症状的发生,包括疼痛、抑郁、反胃和疲倦。

美国临床肿瘤学会专家帕特里夏·甘兹说:“我们现在有证据显示,停用特定的药物—尤其是普遍开出的他汀类药物—是安全的,并且可以改善患者的生活质量。”
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