Cell:当细胞遭受压力 蛋白质便不能正确折叠
bio360 · 2014/09/15
发表在9月11日《细胞》(Cell)杂志上的这项研究:当细胞遭受到压力时(无论是过热或是饥饿),蛋白质再也不能正确折叠,错误折叠的蛋白质堆积或导致的一些疾病,如阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏病、帕金森病和2型糖尿病的新认识。


活细胞就像一个小型的工厂,负责生成超过2.5万种具有非常特异性的三维形状的不同蛋白质。就像一条不堪重负的流水线会出错那样,压力状态下的细胞最终会生成未折叠或错误折叠的畸形蛋白质。

现在来自杜克大学的研究人员证实,细胞能够识别出这些错误折叠蛋白的累积,就像饱受压力的员工有可能暂时将文件从挤爆了的收件箱移动到“杂物抽屉”中一样,细胞会重新安排它的工作量以此来作出反应。

发表在9月11日《细胞》(Cell)杂志上的这项研究,有可能提供有关错误折叠的蛋白质堆积导致的一些疾病,如阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏病、帕金森病和2型糖尿病的新认识。

杜克大学医学院细胞生物学教授Christopher V. Nicchitta博士说:“我们鉴别出了细胞响应压力的一种全新机制。实质上是细胞重塑了它的蛋白质生产机器的组织以划分手头的任务。”

在近几十年来,人们已然了解了这些细胞工厂的一般结构和工作流程。首先,紧锁在每个细胞细胞核中的DNA蓝图会被转录为信使RNA(mRNA)。 然后,mRNA移动到位于内质网表面上的核糖体处。内质网上的核糖体是将RNA翻译为蛋白质的小型组装线。

当细胞遭受到压力时(无论是过热或是饥饿),蛋白质再也不能正确折叠。这些未折叠的蛋白质可以发出称作为未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)的警报,使组装线减速,清除错误折叠产物。Nicchitta想知道应激反应是否可能还利用了其他的策略来应对这一问题。

在这项研究中,Nicchitta和同事们用一种应激诱导剂毒胡萝卜内酯(thapsigargin)处理了组织培养细胞。研究人员发现,当细胞遭到压力时,它们会将来一些mRNAs从内质网移动到细胞溶质。一旦压力解除,这些mRNAs会返回到内质网生产车间的一些位点。

Nicchitta说:“你可以减慢蛋白质生成,但有时候仅减慢工作流程还不够。你可以激活一些基因来帮助破坏错误折叠的蛋白质,但有时候它们堆积的速度实在是太快。我们发现了一种能够更好地起作用的机制——它有效地暂停了所有的工作。一旦恢复正常,mRNAs就从这种暂时停滞状态中释放出来。

有趣的是,研究人员发现在应激过程中,在内质网和细胞质之间穿梭的核糖体只影响了一小群mRNAs,这些mRNAs会生成如激素一类的分泌蛋白或是像生长因子受体那样的膜蛋白——这些蛋白质类型如果发生错误折叠会引发应激反应。他们还不确定这意味着什么。

Nicchitta现正在寻找最终决定应激反应过程中细胞采用哪种机制的因子。他已经找到了一个有前景的候选因子,并在观测当这一因子受到操控时细胞如何对压力做出反应。

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