PLOS Patho:HIV阳性患者非AIDS并发症的根源
生物通 · 2014/09/08
人类免疫缺陷病毒感染的患者当中存在一种令人费解的现象——非艾滋病并发症,最近,美国的研究人员解开了这个谜团,他们发现渗漏的肠道是罪魁祸首。从结肠渗漏出的细菌产物,会触发全身炎症反应并引发多种疾病甚至癌症。相关研究结果发表在最近的《PLOS Pathogens》杂志。


由于更新的药物抑制逆转录病毒,人类免疫缺陷病毒(HIV)感染已经不再是一种致命的疾病,但是在这些患者当中存在一种令人费解的现象——非艾滋病(AIDS)并发症。最近,美国凯斯西储大学医学院的科学家解开了这个谜团,他们发现渗漏的肠道是罪魁祸首。从结肠渗漏出的细菌产物,会触发全身炎症反应和引发心血管过程、神经变性、慢性肾脏和代谢疾病及癌症。相关研究结果发表在最近的《PLOS Pathogens》杂志。

本文资深作者、凯斯西储大学医学院医学、病理学、药理学、分子生物学和微生物学、儿科学教授Alan D. Levine博士称:“因为结肠内的空间(内腔)包含体内最高浓度的细菌,我们提供证据表明,细菌产物正从结肠渗漏到这些患者的血液中。免疫系统通过发起对这些细菌产物的攻击而做出反应,从而激活全身从未停止的炎症反应。”

细菌可以引发严重的疾病,但是细菌产物是死亡细菌的无害残留物。然而,免疫系统并不能很容易地将活细菌与细菌产物区分开来。因此,当细菌产物进入血液中后,会启动一种免疫攻击。在HIV感染中,结肠内的紧密连接(tight junction)成为薄弱环节,为细菌产物的泄漏提供了一个入口通道。

紧密连接是沿结肠上皮细胞表面分布的皱褶小区域,有点像膨胀手风琴的内皱褶。紧密连接通过封闭相邻的上皮细胞,在肠道内形成一道屏障,每个紧密连接都可封闭肠道内腔(结肠内部)。上皮(或表面)细胞彼此之间相互压缩,但是一个极小的开口(细胞间隙)就可允许超精细分子通过。紧密连接复合体形成小股来封闭这个细胞间隙。

Levine及其同事在研究中证明,使用抗逆转录病毒药物使HIV得以很好控制的患者当中,仍然有较弱的肠道紧密连接。他们通过比较31名病毒抑制HIV阳性患者和35名健康非HIV感染者的活组织切片,得出了这一结论。(病毒抑制意指,血液循环中的病毒极低或检测不到。)活组织切片是从凯斯西储大学医学中心患者常规结肠镜检查(检查结肠健康状况的一种手术)获得的。在手术过程中,活检取自患者小肠的三个部位:小肠的末端(末端回肠)、结肠的开始和中间部分(上升和横向)及接触末端(下行)。

Levine说:“我们不仅发现病毒抑制HIV阳性患者有更少紧密连接的证据,而且还发现,紧密连接的减少越多,我们进入结肠就越往下。所以基本上,这些患者有最薄弱的紧密连接,大部分细菌分布在那里。此外,我们将紧密连接降低与炎症增加联系在了一起。”

研究人员检测了封闭上皮细胞间空隙并形成屏障对抗管腔细菌的活检组织。他们发现,细胞的数量和它们的密度(或包装)是不变的,意味着泄漏并不是由细胞死亡、组织结构或上皮面的显著变化所引起的。然而,有助于结肠内紧密连接组织的RNA和蛋白质则出现减少。

Levine称:“紧密连接的下降,与细菌易位增加及更高水平的全身炎症具有相关性。这一发现提供证据表明,肠壁中的一个缺陷让细菌产物泄漏,可能是免疫激活和随后炎症的来源。”

这些研究结果为临床干预提供了一个明确的目标——修复结肠紧密连接中的分子和结构性上皮泄漏。然而,关键的问题必须得到解决:由HIV感染、剩余HIV病毒本身、抗逆转录病毒药物或这三者结合所引起的中断,在削弱紧密连接的过程中起作用吗?上皮细胞中的什么变化可能会导致紧密连接的活性下降?修复紧密连接将引起更强的屏障功能并减少肠道泄漏吗?减少肠道泄漏将导致更少的全身性炎症,从而使病毒抑制HIV阳性患者具有较少的心血管、神经变性、慢性肾脏和代谢疾病以及癌症吗?

Levine称:“这里关键的观察是,病毒抑制的HIV阳性患者具有一个重要的分子和组织缺陷——泄漏肠道。因此,临床意义是很明显的。我们将需要其他补充治疗方法来修复结肠中的这种受损上皮组织。

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  • Progressive Proximal-to-Distal Reduction in Expression of the Tight Junction Complex in Colonic Epithelium of Virally-Suppressed HIV+ Individuals

    Article About the Authors Metrics Comments Related Content Abstract Author Summary Introduction Materials and Methods Results Discussion Supporting Information Acknowledgments Author Contributions References Reader Comments (0) Figures Abstract Effective antiretroviral therapy (ART) dramatically reduces AIDS-related complications, yet the life expectancy of long-term ART-treated HIV-infected patients remains shortened compared to that of uninfected controls, due to increased risk of non-AIDS related morbidities. Many propose that these complications result from translocated microbial products from the gut that stimulate systemic inflammation – a consequence of increased intestinal paracellular permeability that persists in this population. Concurrent intestinal immunodeficiency and structural barrier deterioration are postulated to drive microbial translocation, and direct evidence of intestinal epithelial breakdown has been reported in untreated pathogenic SIV infection of rhesus macaques. To assess and characterize the extent of epithelial cell damage in virally-suppressed HIV-infected patients, we analyzed intestinal biopsy tissues for changes in the epithelium at the cellular and molecular level. The intestinal epithelium in the HIV gut is grossly intact, exhibiting no decreases in the relative abundance and packing of intestinal epithelial cells. We found no evidence for structural and subcellular localization changes in intestinal epithelial tight junctions (TJ), but observed significant decreases in the colonic, but not terminal ileal, transcript levels of TJ components in the HIV+ cohort. This result is confirmed by a reduction in TJ proteins in the descending colon of HIV+ patients. In the HIV+ cohort, colonic TJ transcript levels progressively decreased along the proximal-to-distal axis. In contrast, expression levels of the same TJ transcripts stayed unchanged, or progressively increased, from the proximal-to-distal gut in the healthy controls. Non-TJ intestinal epithelial cell-specific mRNAs reveal differing patterns of HIV-associated transcriptional alteration, arguing for an overall change in intestinal epithelial transcriptional regulation in the HIV colon. These findings suggest that persistent intestinal epithelial dysregulation involving a reduction in TJ expression is a mechanism driving increases in colonic permeability and microbial translocation in the ART-treated HIV-infected patient, and a possible immunopathogenic factor for non-AIDS related complications.

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