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小鼠模型究竟能信任几分?

2014/08/07 来源:生物探索
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导读
小鼠模型已成为科学家们常用的研究工具之一。然而,在从小鼠研究往临床研究的转化过程中,小鼠模型的可靠性却一再受到怀疑。在小鼠研究中安全有效的治疗方案,超过80%在临床检测中并不成功。小鼠模型的可靠性饱受争议,到底能信任几分,又或者如何增加小鼠模型的可信度呢?


一直以来,科学家们通过小鼠模型研究多种疾病的病理机制和治疗方法;在进行人体试验之前,实验小鼠模型一直被用于确认和测试候选药物,小鼠模型已成为科学家们常用的研究工具之一。然而,在从小鼠研究往临床研究的转化过程中,小鼠模型的可靠性却一再受到怀疑。在小鼠研究中安全有效的治疗方案,超过80%在临床检测中并不成功。小鼠模型的可靠性饱受争议,到底能信任几分,又或者如何增加小鼠模型的可信度值得我们思考和探讨。

PNAS对小鼠模型态度反复

2013年,Junhee Seok等人在PNAS上发表的一篇文章指出小鼠模型不能准确地代表人类对炎症疾病的响应。他们对创伤、烧伤以及毒素是如何影响病人的遗传应答进行了研究,并将观察到的模式与对应小鼠模型中观察到的模式进行了比较发现,小鼠模型并不能很好的模拟人类炎症性的疾病。他们呼吁在分子和遗传层次上开展着重于生物医学的研究方法,而不是主要依靠小鼠模型。

这篇文章发表之后,在18个月内就被引用了四百多次,在科学界中引起了很大的反响,小鼠模型是否能够有效用于医学研究,这个问题一时成为了争论的焦点。

令人吃惊的是,今年8月4号PNAS上发表的另一篇文章中,来自藤田保健卫生大学的Tsuyoshi Miyakawa教授和Keizo Takao副教授重新分析了Seok等人所用的数据集,发现了完全相反的结果。

在此前的研究中,Seok等人主要针对在人类疾病中发生改变的基因,比较了这些基因在人类和小鼠之间的表达水平。但他们并没有考虑基因在小鼠模型中是否也发生了改变。Miyakawa等人通过生物信息学工具NextBio,对人类和小鼠的基因相似性进行了更为复杂的无偏好统计分析。研究显示,小鼠模型中的基因表达模式与人类炎症性疾病高度相似。研究人员指出,在比较人类和小鼠的基因组应答时,不应包括那些只在一种生物中发生改变的基因。这项研究总结道,小鼠模型能够很好的模拟人类炎症性疾病,它仍然是医学研究中非常实用的动物模型。

小鼠模型成转基因论文风波罪魁祸首


Séralini

2012年,《食品和化学毒物学》杂志刊登了Séralini等人的一份研究报告称,将100只雄性和100只雌性大鼠分成10组,分别喂食孟山都公司的NK603转基因玉米及其他食物,两年后发现,喂食转基因玉米的实验大鼠出现肿瘤的风险高、寿命短。这一结论在全球引起风波。

然而,在去年该文章却被《食品和化学毒物学》杂志撤稿。该杂志主编Wallace Hayes强调,尽管杂志对所这篇论文及论文所报告的数据进行了彻底的、长时间的分析,没有发现欺诈或故意歪曲数据的证据,但每项研究所使用的动物数量太少了,并且用于这项研究的大鼠种系的肿瘤发病率本身就很高,因此高死亡率很可能是由于“正常变化”所导致的。

令人惊讶的是,今年6月24日该研究又重新发表在Springer旗下的一个开放杂志Environmental Sciences Europe上。让我们不得不深思,也许研究本身并没有问题,只是在该研究中通过小鼠模型得出的转基因玉米引发肿瘤风险高的结论是否能够同样应用到人身上。此外,通过怎样的方法才能够降低小鼠模型研究转化到临床研究或者人体实验中的误差。

Nature:加大小鼠模型研究投资


2014年3月26日发表在《Nature》杂志上的一篇文章就小鼠模型造成的实验误差作了详细的报道。剑桥肌萎缩侧索硬化症治疗发展研究所(ALS TDI)运用小鼠模型测定了100多种萎缩侧索硬化症潜在药物的治疗作用,发现很多已经被报道过的能够减缓疾病的药物在他们的实验中并没有发挥相同的作用。

在临床实验失败以后,很多研究人员都会把责任推到小鼠身上,但是造成这种误差的原因除了小鼠本身与人体的差异,还有一部分原因是因为研究人员在进行临床实验前并没有对小鼠模型进行充分的研究和设计,加上一些临床实验本身的不合理性,最终才导致了巨大的误差。ALS TDI研究人员指出应减少小鼠模型研究错误报道的数量,避免不必要的临床试验。

为此,他们提出四种消除这种误差的方法:排除与疾病无关的死亡小鼠,平衡雌雄小鼠的性别比例,分开同窝出生的小鼠并追踪基因表达。此外,还可以通过数学模型确定每组小鼠的数量,调查小鼠的剂量耐受性,药物是否到达相关组织等方法减少误差。

虽然表征小鼠模型昂贵、耗时、乏味且不会形成直接的实验结果和治疗方法,也很难吸引投资者的注意,但是,如果没有这些过程,更多的患者和资金会被浪费在临床试验中。

小编寄语

小鼠模型俨然成为现如今各大实验室最常用的研究工具之一,但是却很少看到有实验室投入精力和资金在小鼠模型本身的研究中。俗话说,万丈高楼平地起,如果最基础的模型都没有研究透彻,如何保证后续研究的准确性呢。此外,对一些公共和私营的机构来说,也应该在这方面投入一定的资金,长远来讲,这些投资只是为了避免在临床实验中更大的浪费。

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