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Medpage:实现HIV治愈之梦仍需较长时间

2014/07/30 来源:丁香园
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导读
第20届国际艾滋病大会上,一位非洲记者简单而直接地提出了一个人们共同关心的话题:HIV感染到底能否治愈?艾滋病专家们众说纷纭,但整体上来看,人类实现HIV治愈之梦仍需很多年时间。MedPage Today对此进行了报道,现将主要内容编译如下。


HIV治愈理念的转变

法国巴斯德研究所Françoise Barré-Sinoussi博士,作为艾滋病病原体HIV的共同发现者之一、诺贝尔奖得主、国际艾滋病学会主席,她的回答是:“还没人知道具体期限。现有大量数据表明,在HIV治愈之法的研究道路上我们是取得了一些进步的。”

有关HIV治愈之法研讨会的新闻发布会接近尾声时,大会抛出了一个备受关注的难题:探索HIV感染治愈之法是实现艾滋病治愈的唯一办法,但也应意识到最后有可能只是不切实际的愿望罢了。

Barré-Sinoussi博士答记者问时当然没有给出一个明确的时间表。她回忆道,早在20世纪80年代中期曾流传着一个预言,当时认为艾滋病疫苗相对容易研制。但事实证明,直至今日仍没有可用于临床的相关疫苗。

加州大学旧金山分校的临床医生/研究员Steven Deeks博士表示,也许是该转换一下思路的时候了,取代“治愈”的观念,转而投入研究获取“长期缓解”。但即便是实现这样的目标也是“很多年很多年”以后的事了。

本次艾滋病会议之前,像Deeks、Barré-Sinoussi博士等200多名专家同道,对探讨治愈问题专门举行了一个研讨会,其中涉及了很多科学根本问题,如靶细胞是什么?病毒感染机制是怎样的?抗体是否可通过人为操纵、怎么进行?什么细胞可藏匿潜伏HIV?病毒是如何靶向定位并摧毁细胞的?另外,所有问题中最根本的是:我们所谓的治愈究竟是指什么?

美国过敏和传染病研究所主任Anthony Fauci博士表示,这个问题很容易回答。举例来说,细菌性肺炎患者经过抗生素治疗杀灭病原体,胸片结果恢复正常,症状消失,这就表明患者获得治愈;又如癌症患者,给予治疗后需等一段时间才能明确是否起作用,而最终缓解状态持续数年,才能说明患者获得治愈。

言归正传,对于HIV我们并不知晓怎样清除病毒,我们也不知道病毒藏匿何处,即便是我们发现了病毒潜伏之处,也无先进的手段对其进行检测。

本次大会上所展示的热点成果中,有研究表明利用抗癌药可以将HIV清除出所潜伏的细胞,但由于样本量太少而前期研究不足,尚不能证实该法可以清除或显著减少病毒。

谈到控制病情维持缓解状态,会议上已报道了多项重要研究发现,但现今仍没有阐述清楚诱导缓解之法。Fauci博士还强调,我们甚至不知道实现缓解治愈的期限。

密西西比婴儿案例启示

以“密西西比婴儿”为例,该名婴儿出生时即感染HIV,出生后立即予以抗HIV治疗,治疗维持18个月后失访,之后并未继续用药;而令人吃惊的是,当患儿再次就诊时医生发现,患儿无任何HIV体征了,且这一无病状态维持了27个月之久。

该例患儿的主治医生及其他研究人员想知道,是否因为及早就开始予以治疗,所以提前预防了病毒繁殖潜伏进入机体细胞内,即避免患儿成为所谓病毒宿主呢?

正是由于这种病毒宿主状态,才使得治愈HIV感染如此的困难。强效药物可以阻止病毒复制及最终引起艾滋病,但这些药物并不能根除病毒藏匿进入宿主细胞,为停药后数天或数周后病毒卷土重来埋下隐患。

但密西西比婴儿案例则显示,患儿在停药后27个月之久都没有复发。仅在本次会议之前数周前才突然在血液中检测到HIV。

约翰·霍普金斯大学的首席研究员Deborah Persaud博士评论认为,尽管病情达到“史无前例”的缓解成功,但最终病毒还是复发感染了。

人们常常说,失败是成功之母。密西西比婴儿案例给予我们许多重要提示:

1.患儿在病情复发前有很长一段时间未检测出病毒免疫反应,到底是什么机制在抑制病毒?

2.敏感性高的检测手段都没有发现患儿体内所潜伏的病毒,那么HIV到底藏匿在哪?

3.是什么因素触发了病毒卷土重来?

这些问题的答案有可能为成功复制该案例指明方向。为对此进行研究,Persaud等设计了一项临床试验称作“IMPAACT P1115”,旨在探索治疗出生后48小时内HIV阳性新生儿。

顺便提一句,该实验设计的时间窗相对窄一些,相较之下,Nature杂志上曾发表过一项研究指出,猴子免疫缺陷模型可在72小时内感染建模成功。

波士顿贝斯以色列女执事医疗中心首席研究员Dan Barouch博士认为,若该动物模型可类比于人类,则就意味着避免HIV侵入并潜伏进细胞深处只有非常短暂的时间。基本上,当能检测出病毒血症时,再着手预防成为病毒宿主已为时晚矣。

尽管密西西比婴儿案例获得了备受瞩目的27个月缓解期,但显然最终患儿体内还是已有HIV潜伏了。不过,密西西比大学医学中心儿科医师Hannah Gay表示,来之不易的无HIV、无抗逆转录病毒药物期间,患儿获得充分机会进行了体格、脑及免疫系统的发育,证明该案例已是十分宝贵的医学进步。

接下类就要进一步探究该案例成功原因、如何用于其他患者以及使缓解期更加长久一些。Fauci指出,目前世界上只有极少数感染后缓解期延长的案例,且仅1例达到明显治愈。

法国研究人员随后对20名患者进行了感染极早期干预的研究,后来由于各种原因中断了治疗,但结果发现在无抗逆转录病毒治疗下患者病毒水平得到了控制。

这些“治疗后病情得以控制者们”被称为Visconti队列,他们与密西西比婴儿案例有一些相似之处,即都在极早期就给予了治疗干预。不过,目前还不清楚Visconti队列患者病情缓解的原因,随后很难将这些成功案例复制推广。

此外,并不是每个患者在急性感染期第一时间都能获得有效治疗。即使在发达国家,患者也不可能迅速获得治疗,多数人确诊时病情已经进展、免疫系统已开始紊乱。

“柏林病人”案例启示

另一个明显治愈的个案就是著名的“柏林病人”案例。患者Timothy Brown HIV感染接受抗逆转录病毒治疗时患上急性髓细胞白血病。主治医生为患者寻找了一种特殊的干细胞供体,即携带有趋化因子受体CCR5基因HIV特异性突变体。

这种称为delta32的突变对HIV感染具有抵抗作用,具备两个拷贝的人群可对HIV存在固有免疫。

移植成功后,患者既获得了白血病康复(移植手术预期那样),又建立了对HIV天然抗性的免疫系统,且无病无治疗状态维持至今。

原则来说,该例是为治愈之路另辟蹊径。但Fauci指出,这也仅仅是个案,并没有推广的可行性。因为干细胞移植花费高、危险度大(死亡率20%),这就限制了该法推广应用到HIV感染人数众多而经济不发达的撒哈拉以南非洲地区。

但尝试利用delta32突变的想法十分先进,有几个研究小组正在试图使用基因治疗技术、非干细胞移植而复制Brown成功案例。

然而,再次强调一点,该法很难在必要规模下推广开来,因为世界上约有3500万人为HIV携带者。为此,Fauci指出,HIV成功治愈的要素须包括以下三点:

1.简单易行,无需高级治疗。

2.至少与抗逆转录病毒治疗一样安全而不过时。

3.大多数人经济上负担得起且易于推广。

总而言之,探寻HIV治愈之法就像HIV疫苗研制那样,是一项非常艰巨的任务。

信源地址:HIV Cure Still Years Away

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