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FDA专家:抗癌药物研发中的常见陷阱

2014/06/09 来源:生物谷
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导读
新药研发成功率过低,其中有许多是由于人为错误或不当的研发计划造成的。FDA乳腺癌专家TatianaProwell指出了抗癌药物研发中的几个常见陷阱,包括习惯性采用尽可能高的剂量、试验设计中考虑不周、对生物标志物的错误认识等。


目前从药物进入I期到上市大约只有10%的成功率,大多数失败是由于缺乏有效性或安全性,其中有许多是由于人为错误或不当的研发计划造成的,最近FDA乳腺癌专家TatianaProwell指出了抗癌药物研发中的几个常见陷阱。

1.习惯性采用尽可能高的剂量

在过去研发细胞毒药物时,人们发现药物剂量越大越有效,但剂量越大毒性也越大,所以研究策略是首先确定最大耐受剂量,然后沿着这个剂量探索有效性。但靶向药物并不是剂量越大越有效,可能在一个较低的剂量就能最大程度地抑制或刺激其靶点,往往增加剂量是没有意义的,甚至导致额外的毒性。我前几天看的一篇论文也认为,靶向药物的剂量-效应关系比细胞毒药物复杂,找到最大耐受剂量后,还应该进一步探索最优剂量。

2.试验设计中考虑不周

Tatiana Prowell最近接到了一项大型III期试验,试验方案中两个组的患者都接受新药,怎么能判断新药带来了什么?试验中的每个患者都使用了这种药物。另一个案例是直接将新药作为一线治疗,未考虑到FDA已经批准多个有效的药物,这会耽误了受试者的标准治疗。当我们研发一种革命性的药物时,可能需要期中分析(interimanalysis)来尽可能快地知道结果,需要注意的是期中分析结果与最终试验结果不符不是小概率事件,期中分析需要缜密的设计并且做好最坏的心理准备。

3.对生物标志物的错误认识

生物标志物有预后(prognostic)和预测(predictive)两种,比如HER2过度表达是一种阴性预后因子,意味着高复发、转移、死亡风险,但HER2同时又是一种预测因子,预示着anti-HER2靶向药物有不错的疗效。某些研究人员对预后和预测不加区分,在试验中发现带有biomarker的患者临床结果好,就简单地将这种biomarker与药物联系起来。而实际情况可能是,这种biomarker只是一种阳性预后因子,这类患者用其他药物也会表现很好。

4.其他问题

药物研发的一个前提是你能生产它并且质量可控,TatianaProwell在FDA的这些年见过太多延期批准的案例,一个主要问题是在临床试验期间更改处方,或者忽视生产线专家的意见。还有一个问题就是患者报告结局(patient-report edoutcome, PRO),只有极少数厂家知道,可以利用PRO将药物推上市场,为了确保PRO的严谨性,常见不良反应评价标准又是极其重要的。

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