Science:肾上腺库欣综合征的致病基因和机制
中国科学报 · 2014/04/10
最近,上海瑞金医院等科研团队,发现了一种基因热点突变与肾上腺皮质腺瘤发生密切相关,并且发现了两种基因突变与其他亚型的关联,为肾上腺皮质肿瘤及库欣综合征的诊断、治疗提供了新思路。相关研究成果4月3日在《科学》杂志在线发表。


今天,记者从上海交大医学院获悉,该院附属瑞金医院内分泌科和上海市内分泌肿瘤重点实验室的科研团队,发现了一种基因热点突变与肾上腺皮质腺瘤发生密切相关,并且发现了两种基因突变与其他亚型的关联,为肾上腺皮质肿瘤及库欣综合征的诊断、治疗提供了新思路。相关研究成果4月3日在《科学》杂志在线发表。

肾上腺库欣综合征主要由于肾上腺皮质肿瘤和增生引发的皮质醇过量分泌导致,主要包括肾上腺皮质腺瘤、肾上腺癌等。这一类肾上腺疾病的遗传原因、发生机制和诊疗手段仍有大量问题亟待解决。

以往的研究发现了一些存在于遗传性或散发性的遗传变异,在患有黏液瘤综合征以及原发性色素沉着性肾上腺皮质病的患者体内发现有失活性突变。

研究人员在69.2%的良性肾上腺皮质腺瘤中发现这种热点突变,在总计87例肾上腺皮质腺瘤中证实65.5%的患者有这一突变,并描绘了肾上腺皮质肿瘤的整体突变图谱。同时,研究人员针对该突变进行了相关分子和细胞功能学验证,研究证明突变引起了蛋白活性的增加和磷酸化催化能力的增强,并且通过底物的磷酸化促进了肿瘤的发生和类固醇的生成。

课题负责人、瑞金医院内分泌科医生曹亚南博士表示,这项研究揭示了肾上腺肿瘤中多个亚型的关键致病基因,并通过结构和分子生物学技术系统分析了其突变的功能,为肾上腺库欣综合征未来诊疗技术的发展提供了基础。
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  • Activating Hotspot L205R Mutation in PRKACA and Adrenal Cushing's Syndrome

    Adrenal Cushing’s syndrome is caused by excess production of glucocorticoid from adrenocortical tumors and hyperplasias, which lead to metabolic disorders. We performed whole-exome sequencing of 49 blood-tumor pairs and RNA sequencing of 44 tumors from cortisol-producing adrenocortical adenomas (ACAs), ACTH-independent macronodular adrenocortical hyperplasia (AIMAH), and adrenocortical oncocytoma (ADO). We identified a hotspot in the PRKACA gene with a c.T617G/p.L205R mutation in 69.2% (27 out of 39) of ACAs and validated in 65.5% of total 87 ACAs. Our data revealed that the activating L205R mutation, which locates in the P+1 loop of PKA catalytic subunit, promoted PKA substrates phosphorylation and target genes expression. Moreover, we discovered recurrently mutated DOT1L in AIMAHs and CLASP2 in ADOs. Collectively, these data highlight potentially functional mutated genes in adrenal Cushing’s syndrome.

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