JACC:关注抗癌药物的心脏毒性
丁香园 · 2014/03/26
癌症治疗中,化疗和生物学靶向治疗都可能对患者心脏造成损害,甚至影响患者预后或死亡,但这些药物的心脏毒性常常被临床医师忽视,并缺乏合适的监测及治疗。近日,美国一项新研究发现肌钙蛋白I 和髓过氧化物酶或可预测心脏毒性。


癌症治疗中,化疗和生物学靶向治疗都可能对患者心脏造成损害,甚至影响患者预后或死亡。抗癌药物的心脏毒性常常被临床医师忽视,并缺乏合适的监测及治疗。近期,《美国心脏病协会杂志》发表了一篇关于心脏毒性生物标志物筛选的文章(JACC:肌钙蛋白I 和髓过氧化物酶或可预测心脏毒性),结果提示肌钙蛋白I 和髓过氧化物酶或可预测心脏毒性。美国范德堡大学的Daniel J. Lenihan针对这篇文章撰写了述评,以下为全文:

一、心血管研究应关注抗癌治疗的心血管风险

癌症治疗时减少心脏相关毒性关系重大,这对发展新疗法,维护心脏安全尤为重要。此外,患者和制药商都面临一个重要问题——抗癌治疗可引起心脏疾病或使心脏疾病恶化。心脏毒性的发生远高于预期,很大部分是由于癌症治疗的成功使患者生命延长,然后导致慢性心脏疾病。值得注意的是,癌症患者的心脏毒性与心脏疾病并不完全一样,所以,心脏病学在此领域概念的理解还有待提高,从而为患者提供最佳治疗,并以最有效的方式为心脏保驾护航。

二、生物标志物可为抗癌治疗的心脏保护策略提供帮助

在“JACC:肌钙蛋白I 和髓过氧化物酶或可预测心脏毒性”这篇文章中,Ky等以接受化疗药物及其它化疗方法的乳腺癌患者为研究对象,对连续随访患者的许多血浆生物标志物进行了仔细的分析。总的来说,与基线期相比,高敏肌钙蛋白I(TnI)和髓过氧化物酶(MPO)的明显升高可预测心脏毒性——特别是新发的左室功能障碍。每一个生物标志物都有一定的预测作用,但联合起来则能更好地预测治疗后出现的左室功能障碍。

NT-BNP和其它5个标志物的检测相似,但与左室功能障碍侦测的关系却不太明朗。对于血浆生物标志物可早期预测患者的心功能障碍风险,也可为接受挽救生命化疗的患者制订更为积极的心脏保护策略提供帮助,这些数据显得尤为可贵。

三、研究不足之处

1、研究对象数量有限

此研究也有许多重要的不足之处,其中有多处在作者的讨论中也有提及。比如,倘若能有大规模的患者数量,研究结果将大有裨益,也可为标志物升高和治疗后左心功能障碍提供更强的关联性。但初步分析仍须小心谨慎,以为将来的研究打下基础。

2、生物标志物的检测时机及异常的绝对阈值并未建立

已有一些原始数据将高敏TnI作为心脏毒性的标志物,而且已制定出临床可检测出的阈值,但标志物的检测时机及其异常的绝对阈值还未确立,同时,相关研究尚未完善,以致于心脏毒性的检测未能达到强力推荐。在此研究中所展示的数据中,并未告知心脏病医师和肿瘤医师何时以及怎样才能在临床上检测TnI或MPO,而怎样的检测结果算是异常的呢?

在生物标志物方面,这绝对是一次知识的重新“充电”,心脏病学界应全力应对,因为有太多的生物标志物研究需要考虑到。

四、化疗时应评估患者的心血管风险

这些数据为我们提供的最重要理念或许是,化疗时患者的心血管状况评估对早期检测和预防高危人群的心脏衰竭至关重要。对于这些癌症患者的治疗,临床医生应考虑到患者的心血管情况,这不仅有助于分析隐匿的影像学发现,也有助于将生物标志物检测置于合理的临床背景中,同时也有助于心脏病危险因素的教育以及在适当的时候改正这些危险因素。

五、生物标志物是预测高危患者心脏毒性的经济有效方法

近期的多中心试验均把使用生物标志物的方式作为指导,只有这样我们才有可能真正地预防心力衰竭。已有某些证据表明心脏保护治疗(卡维地洛和依那普利)对高危患者是有益的;然而,基于这些益处,使用生物标志物升高来预测高危患者的心脏毒性和指导治疗是最有效经济和完善的方法。高精尖昂贵的影像学检查受制于当地的可用性和专业知识,难以成为临床广泛检测心脏毒性的适用策略。

显而易见,在癌症患者的治疗中,心脏科医师的参与是很有必要的。心脏疾病对癌症患者的影响不可小视,细致的心脏病学投入可以使癌症患者的心血管风险得以延缓或预防。

此外,药物研发须明确心脏的安全性,特别是在对更强效及无所不在的分子靶向药物的开发中,明确可靠地使用心脏相关的生物标志物将成为此领域的一大进步。为使患者不断地改善,心脏病学家与肿瘤医师应组成团队、紧密合作的机可使二者之间相互学习。

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  • Early Increases in Multiple Biomarkers Predict Subsequent Cardiotoxicity in Patients With Breast Cancer Treated With Doxorubicin, Taxanes, and Trastuzumab

    Objectives

    The aim of this study was to determine if individual or multiple biomarkers are associated with cardiotoxicity in patients with breast cancer undergoing cancer therapy.

    Background

    Current methods to identify patients at risk for cardiotoxicity from cancer therapy are inadequate.
    Methods

    We measured 8 biomarkers in a multicenter cohort of 78 patients with breast cancer undergoing doxorubicin and trastuzumab therapy: ultrasensitive troponin I (TnI), high-sensitivity C-reactive protein (CRP), N-terminal pro–B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), growth differentiation factor (GDF)-15, myeloperoxidase (MPO), placental growth factor (PlGF), soluble fms-like tyrosine kinase receptor (sFlt)-1, and galectin (gal)-3. Cardiotoxicity, defined by the Cardiac Review and Evaluation Committee criteria, was assessed every 3 months for up to 15 months. Hazard ratios (HRs) of cardiotoxicity risk were assessed for each biomarker at baseline, at visit 2 (3 months), and as a function of the difference between visit 2 and baseline. Joint models were assessed for the most promising biomarkers.

    Results

    TnI, CRP, GDF-15, MPO, PlGF, and sFlt-1 levels increased from baseline to visit 2 (p < 0.05). A greater risk of cardiotoxicity was associated with interval changes in TnI (HR: 1.38 per SD; 95% confidence interval: 1.05 to 1.81; p = 0.02) and MPO (HR: 1.34 per SD; 95% confidence interval: 1.00 to 1.80; p = 0.048) and in models combining both markers (p = 0.007 and p = 0.03, respectively). The risk of cardiotoxicity was 46.5% in patients with the largest changes in both markers (ΔTnI >121.8 μg/l; ΔMPO >422.6 pmol/l).

    Conclusions

    Early increases in TnI and MPO levels offer additive information about the risk of cardiotoxicity in patients undergoing doxorubicin and trastuzumab therapy. Independent validation of these findings is necessary before application to clinical practice.

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  • Cardiac Biomarkers, Cardiotoxicity, and Active Collaboration : Is This the Final Frontier or the Wave We Should Catch?∗

    Dr. Lenihan has served as a consultant for Roche, Onyx, and AstraZeneca; and has received research support from Acorda Therapeutics.

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