Cell Rearch:渐冻人症转基因猪模型成功建立
中国科学院 · 2014/03/05
肌萎缩侧索硬化症(ALS),又称渐冻人症,是一种渐进和致命的神经退行性疾病。最近来自中科院广州生物医药与健康研究院等学者通过在猪体内导入家族性ALS的突变型人SOD1基因,成功制备了猪的ALS疾病模型,从而为揭示ALS疾病机理和开发治疗药物提供了新的动物模式。


肌萎缩侧索硬化症(ALS, Amyotrophic lateral sclerosis),俗称渐冻人症,是一种渐进和致命的神经退行性疾病。起因是中枢神经系统内控制骨骼肌的运动神经元退化所致。ALS病人由于上、下运动神经元都退化和死亡并停止传送讯息到肌肉,导致肌肉逐渐萎缩,最后神经系统完全丧失控制随意运动的能力,导致病人瘫痪。著名物理学家霍金即患有此病。目前ALS尚未有完全治愈的药物,又因其病程发展迅速,使患者丧失了最基本的生活能力,给病人带来了极大的痛苦,给家庭和社会都带来沉重的负担。

本研究通过在猪体内导入家族性ALS的突变型人SOD1基因,用体细胞核移植的方法成功制备了猪的ALS疾病模型。研究发现转基因猪出现了运动神经元损失、下肢肌肉萎缩的症状。同时行为学测试可以发现转基因猪随着年岁增长其运动能力显著下降,较好模拟了人类ALS患者的典型症状。此模型为揭示ALS疾病机理和开发治疗药物提供了新的动物模式。

本研究的主要发起与参与者是中科院广州生物医药与健康研究院的赖良学教授、中科院遗传与发育生物学研究所的李晓江教授、澳大利亚蒙纳什大学的肖志成教授和南方医科大学的姜晓丹教授。中科院遗传与发育生物学研究所李晓江组的博士研究生王国昊作为共同第一作者参与了此工作。相关论文已于2014年2月28日在线发表在Cell Research上。
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  • Species-dependent neuropathology in transgenic SOD1 pigs

    Mutations in the human copper/zinc superoxide dismutase 1 (hSOD1) gene cause familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS). It remains unknown whether large animal models of ALS mimic more pathological events seen in ALS patients via novel mechanisms. Here, we report the generation of transgenic pigs expressing mutant G93A hSOD1 and showing hind limb motor defects, which are germline transmissible, and motor neuron degeneration in dose- and age-dependent manners. Importantly, in the early disease stage, mutant hSOD1 did not form cytoplasmic inclusions, but showed nuclear accumulation and ubiquitinated nuclear aggregates, as seen in some ALS patient brains, but not in transgenic ALS mouse models. Our findings revealed that SOD1 binds PCBP1, a nuclear poly(rC) binding protein, in pig brain, but not in mouse brain, suggesting that the SOD1-PCBP1 interaction accounts for nuclear SOD1 accumulation and that species-specific targets are key to ALS pathology in large mammals and in humans.

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