Nature:研究发现裸鼹鼠不会得癌症的秘密
2013/06/20
生活在地下的裸鼹鼠最长寿命可达30年,并且不像其他的啮齿动物一样会发生癌症。发表在Nature上的一项最新研究发现,裸鼹鼠之所以具有天然的抗癌能力,是因为它体内含有丰富的高分子量透明质酸,这种透明质酸使其细胞彼此间变得很敏感,一旦接触过紧则会停止分裂。而癌细胞则失去了这种能力。


在啮齿动物中,裸鼹鼠绝对有资格成为超级寿星,因为即使在最好的生活条件下小鼠也最多只能活4年,而这种生活在地下的无毛动物却可以活到30年。裸鼹鼠也不会像其他的啮齿动物(比如小鼠、大鼠、豚鼠)那样容易发生癌症。裸鼹鼠为什么天然地对癌症有抗性?这个问题引起生物学家的巨大兴趣。它的答案也许非常复杂,但是研究这个问题可以告诉我们癌症如何产生的,为人类治疗癌症提供新的策略。

最新发表在Nature上的一篇文章揭示了裸鼹鼠天生抗癌的机制之一。一般来讲,发生癌症时,细胞会具有以下三个主要的特征:

1. 细胞复制能力变强,这可以保持它们不断增殖——即便是在无需如此的情况下;

2. 细胞不再死亡,意味着它们会忽视指导它们(在彼此间过于紧密时)死亡的信号;

3. 细胞不再被束缚于某一处,它们可以在全身迁移而导致癌症扩散。

研究证实,裸鼹鼠天然的抗癌能力与第二点有关。当细胞变得太过扁平或者彼此间接触太紧的时候,细胞会停止分裂,这种现象叫做“早期接触抑制(early contact inhibition)”。而癌细胞则失去了这种能力,它们不管彼此间接触有多么紧密都会保持继续分裂。裸鼹鼠的细胞则不会发生这种情况。

虽然说所有的健康细胞都具有早期接触抑制,但是研究发现裸鼹鼠的细胞相比其他啮齿动物的细胞对这种接触更加敏感。在实验室中进行培养时,与小鼠甚至是人类的细胞相比,裸鼹鼠细胞在很低的浓度下就停止分裂。不过问题是,是什么机制导致裸鼹鼠的细胞对这种接触如此敏感呢?

研究者对在培养皿中培育的裸鼹鼠细胞进行观察时发现,培养细胞所用的培养基会变的非常具有黏性,这种现象在培养人类细胞、小鼠细胞,甚至是与裸鼹鼠更具亲缘关系的豚鼠的细胞时都没有发生过。裸鼹鼠的细胞分泌了一种物质使得细胞周围的培养基变得更加黏稠。研究者对这种物质进行分析后发现这是透明质酸,一种多见于结缔组织中的聚糖。不过,与小鼠体内的同种类型透明质酸不同,裸鼹鼠的透明质酸分子量更大(裸鼹鼠的为6-12kDa,而小鼠的仅为0.5-2kDa),也就是所谓的高分子量透明质酸。这种透明质酸遍布裸鼹鼠体内——皮肤、肾脏、心脏等。

透明质酸的分子量越大,它通过各种方式抑制细胞增殖的能力就越强。而细胞增殖正是癌症发生的问题之一。

研究发现,裸鼹鼠的基因组中编码生产透明质酸的酶的基因发生了微小的变化,这使得裸鼹鼠能够高量表达高分子透明质酸。不仅如此,裸鼹鼠体内降解这种透明质酸的酶的量也更低。因此,它产生的高分子量透明质酸的量更大,存在时间更长。

研究表明,正是透明质酸的这种高产量、低降解水平让裸鼹鼠具有了免疫癌症的能力。当往裸鼹鼠细胞培养物中添加更多的降解酶后,这些细胞变得更易于分裂,也更容易形成肿瘤。

那么,裸鼹鼠为何拥有这种适应性呢?由于透明质酸在结缔组织中高量表达,研究者推测它对于裸鼹鼠的地底生活非常重要。透明质酸增强了皮肤的灵活性,让裸鼹鼠能够轻松地挤过地下洞穴的通道。而透明质酸防止裸鼹鼠细胞彼此间过于接近,从而起到抵御癌症的效果,则可能仅仅是它富有弹性皮肤的一个副作用,令人羡慕的是这个副作用带来了真切的益处。

如此看来,结缔组织中的这种大分子蛋白质要远比我们想象中重要。尽管我们人类无法产生更多的透明质酸让自己避免发生癌症,但是它确实为科学家了解癌症形成,以及如何攻击肿瘤阻止其生长提供了新的视角。

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  • High-molecular-mass hyaluronan mediates the cancer resistance of the naked mole rat

    The naked mole rat (Heterocephalus glaber) displays exceptional longevity, with a maximum lifespan exceeding 30 years. This is the longest reported lifespan for a rodent species and is especially striking considering the small body mass of the naked mole rat. In comparison, a similarly sized house mouse has a maximum lifespan of 4 years. In addition to their longevity, naked mole rats show an unusual resistance to cancer. Multi-year observations of large naked mole-rat colonies did not detect a single incidence of cancer. Here we identify a mechanism responsible for the naked mole rat’s cancer resistance. We found that naked mole-rat fibroblasts secrete extremely high-molecular-mass hyaluronan (HA), which is over five times larger than human or mouse HA. This high-molecular-mass HA accumulates abundantly in naked mole-rat tissues owing to the decreased activity of HA-degrading enzymes and a unique sequence of hyaluronan synthase 2 (HAS2). Furthermore, the naked mole-rat cells are more sensitive to HA signalling, as they have a higher affinity to HA compared with mouse or human cells. Perturbation of the signalling pathways sufficient for malignant transformation of mouse fibroblasts fails to transform naked mole-rat cells. However, once high-molecular-mass HA is removed by either knocking down HAS2 or overexpressing the HA-degrading enzyme, HYAL2, naked mole-rat cells become susceptible to malignant transformation and readily form tumours in mice. We speculate that naked mole rats have evolved a higher concentration of HA in the skin to provide skin elasticity needed for life in underground tunnels. This trait may have then been co-opted to provide cancer resistance and longevity to this species.

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