Nature展望:长寿与抗衰老
生物通 · 2012/12/14
从古至今人类从未停止过对长生不老的追求,现在科学家们正在逐步揭开衰老的秘密,在分子机制中寻找延长寿命和治疗衰老相关疾病的线索。最新一期Nature上一篇以《Interventions: Live long and prosper》为题的文章,介绍了近年来在长寿与衰老相关研究最新进展和争议。

南Illinois大学医学院的老年病专家发现,抑制了生长激素或胰岛素样生长因子的突变型小鼠只有正常小鼠三分之一大,但它们的寿命更长。他1996年发表的研究显示,雄性突变小鼠的寿命大大延长,而雌性突变小鼠寿命更长,甚至能达到四年。这项研究首次证明单个基因突变可以延长哺乳动物的寿命。

这类实验使人们慢慢意识到衰老不再是不可控的自然进程。如今,科学家们正在钻研衰老过程的分子机制,希望开发出延缓衰老的药物,帮助预防衰老相关的所有疾病。

吃得少,活得长

目前许多衰老研究都是基于1930年哥伦比亚大学Clive McCay的研究,他开发了热量限制食谱,能够在避免营养不良的同时将热量减少约30%。他在小鼠和大鼠实验中采用了热量限制的饮食,自此以后,人们发现热量限制能够在所有实验物种中延长寿命,包括酵母、线虫、果蝇和狗。

热量限制能够使小鼠寿命延长30-40%,对包括癌症、糖尿病和自体免疫疾病在内的衰老相关疾病也有预防作用。有研究者把热量限制视为对衰老过程最强力的干涉手段,希望将其广泛用于人类。

目前主要有两项在非人灵长类动物中进行的热量限制研究,尽管两项研究中热量研究都对健康颇有助益,但对其作用效果却并未达成一致。

威斯康星国立灵长类研究中心对恒河猴进行了研究(rhesus monkey),发现热量限制可以使年迈的猴子显得更年轻,这些猴子抵御衰老相关疾病的能力也增加了三倍。此外,这些动物的癌症、糖尿病、大脑萎缩和心血管疾病发病率都大大降低。

有研究认为限制饮食的猴子(左)比同年龄的正常饮食猴子(右)健康

另一项NIA进行的研究也针对的是恒河猴。2012年8月,他们报告称热量限制不仅使猴子癌症发病率低,还延缓了衰老相关疾病。不过,研究并未支持热量限制对心血管或糖尿病的益处。

两项研究的最大分歧在于,2009年威斯康星研究团队发现热量限制的猴子与对照组相比更少死于衰老相关疾病,而NIA的研究并未支持这一效果。上述两个团队都认为结果差异可能是由实验设计带来的,他们打算将数据结合起来,以获得更明确的结果。现在,两个团队都在用芯片分析热量限制时恒河猴体内表达发生变化的基因,希望能够借此揭示热量限制的潜在机制。不过研究要在所有猴子自然死去之后才能得到决定性结果,这意味着至少还要等十年。

人类小白鼠

尽管热量限制的效果还缺乏足够的灵长类证据,已经有不少人甘愿当起了小白鼠。CRONies就是指那些自愿坚持热量限制饮食(Caloric Restriction with Optimal Nutrition)的人,男性一天摄入1,400卡路里,女性一天摄入1,120卡路里。

研究这类人群的Fontana称,热量限制在动物实验中的绝大多数功效都在人体内得到体现。那些中年开始热量限制饮食并坚持八年的人,心血管代谢谱非常好,这些人在七八十岁时的血压水平还和青年人一样。

Fontana的研究团队发表数据显示,热量限制能够预防动脉粥样硬化,坚持热量限制饮食的人心脏更健康,其心脏弹性和心律变异性更佳。目前他们正在收集CRONies的分子数据,检测脂肪和肌肉组织的基因表达谱和激素水平,希望发现这些数据与动物实验的关联。

不过研究人员指出,估计很难说服大量人群坚持热量限制饮食,毕竟人们甚至难以将营养学家推荐的食谱坚持下去。不过至少从理论上来说,是有可能通过一种干涉手段,预防多种衰老相关疾病的。

热量限制也是在动物模型中研究衰老机制的有用工具。在此以前,研究人员一般培育寿命短的无脊椎动物(如线虫或果蝇)进行研究,但有些基因在这类生物中是不表达的。现在,研究人员们可以利用热量限制食谱建立哺乳动物模型。

热量限制是如何影响寿命和健康的呢?绝大多数研究人员相信,这一过程中存在两个核心通路。一个是IGF,Bartke的侏儒小鼠研究中就是针对这一通路。另一个通路是TOR,这也是雷帕霉素的作用目标。此外,还有一个可能的通路是Sirtuins,这类蛋白有七个成员,自1999年发现以来引起了科学界的广泛兴趣。研究显示,在SIRT1或SIRT3缺陷型小鼠中,热量限制的作用被阻断了。一些科学家认为,这说明这些蛋白在衰老中具有重要作用,对于热量限制的效果很关键。

不过sirtuins与衰老的关联还存在争议。2010年Science上发表了一篇综述,将sirtuins排除在热量限制的分子机制之外,认为Sirtuins可能与健康和疾病有关,但其与衰老的关联没有说服力。这篇综述一经发表就引起了轩然大波,到目前为止相关领域的研究者们还是各持己见。

长生不老药?

用药物模拟热量限制的作用,并不一定得了解其确切机制。大型药物筛选研究可以在哺乳动物中大量测试潜在化合物,寻找有延长寿命功效的药物。目前有不少这类研究正在进行,包括NIA的ITP项目(Interventions Testing Program)。

这一利用小鼠筛选药物的项目开始于2004年,靶标TOR通路的雷帕霉素是ITP近年来的最大成果。2009年ITP报告显示,在600日龄小鼠食物中添加雷帕霉素(大约相当于人类年龄60岁),使雌性小鼠寿命增加了14%,雄性小鼠寿命增加了9%。

这些数据让许多研究衰老的科学家们表示信服。德克萨斯大学健康科学中心的生物学家Arlan Richardson从事衰老研究四十余年,见证了不少抗衰老药物的来来去去,例如维生素E、维生素C和褪黑素melatonin等。“我几乎以为开发出抗衰老药物是不可能完成的,”他说。“雷帕霉素是一大突破。”虽然现在还不清楚雷帕霉素延长寿命的机制,他的研究团队已经开始在绒猴中对雷帕霉素进行测试。

不过,雷帕霉素也有一些副作用,它会使小鼠患上白内障。而且雷帕霉素本是预防器官移植排斥的免疫抑制剂,说明它可能对免疫有很大影响。由于雷帕霉素的正面效应是通过TOR通路产生的,人们也在研究TOR通路的机制,希望开发出更具靶向性的药物。

现在,有研究者在小鼠不同类型的组织中研究雷帕霉素的效果。也有研究人员在测试更具特异性的雷帕霉素衍生物,希望找到没有副作用的衍生物。

并非所有ITP研究中的药物都像雷帕霉素那么有用。此前有研究显示靶标sirtuins的红酒成分白藜芦醇Resveratrol能够延长肥胖小鼠的寿命,当ITP研究中并未发现白藜芦醇有延长寿命的作用。不过,仍有许多科学家相信白藜芦醇的功效,GSK旗下的一家公司就正在测试白藜芦醇衍生物治疗溃疡性结肠炎和牛皮癣的效果。此外,ITP不久还将公布两个延长寿命的新化合物。

衰老不是病,但从历史来看,用药物延长人类寿命几乎是不可能完成的任务。现在世界上的主要致命疾病(包括癌症和心血管疾病)都有一个共同的风险因子:衰老。许多科学家认为,对衰老进行干涉实际上是在改变我们对疾病和药物治疗的认识,尝试一次性治疗多种衰老相关疾病。

Nature原文:Interventions: Live long and prosper

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