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PNAS:Avastin和Sutent促进了肿瘤干细胞生长

2012/02/01 来源:生物探索
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导读
一项在小鼠中开展的新研究发现,用于治疗乳腺癌的两种药物阿瓦斯汀(Avastin) 和舒癌特(Sutent)会促进肿瘤干细胞的生长。该研究研究也许可以解释为什么以阿瓦斯汀治疗的病人存在复发的风险、以及这些药物尽管最开始减缓了肿瘤的生长但最终无益于提高总体存活率的原因。

一项在小鼠中开展的研究表明,两种抗乳腺癌的药物阿瓦斯汀(Avastin) 和舒癌特(Sutent)可能会无意中促进癌症的生长。研究发现,这两种被设计用于减少向肿瘤供血的药物促进了肿瘤干细胞的生长,潜在地刺激了癌症的扩散。该项发表在PNAS上的研究也许可以解释为什么以阿瓦斯汀治疗的病人存在复发的风险、以及这些药物尽管最开始减缓了肿瘤的生长但最终无益于提高总体存活率的原因。

研究发现阿瓦斯汀(Avastin) 和舒癌特(Sutent)会促进肿瘤干细胞的生长

在这项研究中,来自密西根大学的科学家使用阿瓦斯汀和舒癌特(化学名分别为贝伐单抗和舒尼替尼)治疗患有乳腺癌的小鼠。两种药物可阻止新的血管形成,从而减少对肿瘤的营养及氧气的供应。

但是,在这些接受治疗的小鼠中产生了因降低供氧而形成的低氧浓度囊,而肿瘤中的肿瘤干细胞几乎均在这些囊中被发现。肿瘤干细胞助推肿瘤的扩散和生长,难以被放疗及化疗清除。

尽管如此,主导了该项研究的Max Wicha博士表示,此类抗血管生成的药物如与其他药物联用则在癌症治疗中仍然是非常重要的。“这些药剂需要与肿瘤干细胞抑制剂联用,这种方法目前正处在实验室研发阶段。”他说道。

阿瓦斯汀目前在英国是获准用于治疗乳腺癌的药物,但还未纳入英国国民健康保险制度(NHS)。英国的国家健康与临床研究院因发现其在延长生命方面证据不足而在2011年2月建议反对使用该药。该药在2008年获得美国FDA批准用于乳腺癌治疗,但是该决定在2011年11月被撤销。舒癌特在美国和英国均为获准用于治疗乳腺癌。

不过,尽管针对阿瓦斯汀有些负面的研究发现,两项新的研究还是认为其在乳腺癌早期阶段可能还是有效的。这两项研究均发表在New England Journal of Medicine,各自独立对1200名及1900名妇女在手术前的使用该药的情况进行了调查研究。两项研究均发现,阿瓦斯汀显著抑制甚至清除了肿瘤,从而便于手术的开展。这些都是初期的研究发现,而手术前使用阿瓦斯汀的妇女的长期存活率情况目前还未知。


    

Antiangiogenic agents increase breast cancer stem cells via the generation of tumor hypoxia

Sarah J. Conley, Elizabeth Gheordunescu, Pramod Kakarala, Bryan Newman, Hasan Korkaya, Amber N. Heath, Shawn G. Clouthier, and Max S. Wicha

Antiangiogenic therapy has been thought to hold significant potential for the treatment of cancer. However, the efficacy of such treatments, especially in breast cancer patients, has been called into question, as recent clinical trials reveal only limited effectiveness of antiangiogenic agents in prolonging patient survival. New research using preclinical models further suggests that antiangiogenic agents actually increase invasive and metastatic properties of breast cancer cells. We demonstrate that by generating intratumoral hypoxia in human breast cancer xenografts, the antiangiogenic agents sunitinib and bevacizumab increase the population of cancer stem cells. In vitro studies revealed that hypoxia-driven stem/progenitor cell enrichment is primarily mediated by hypoxia-inducible factor 1α. We further show that the Akt/β-catenin cancer stem cell regulatory pathway is activated in breast cancer cells under hypoxic conditions in vitro and in sunitinib-treated mouse xenografts. These studies demonstrate that hypoxia-driven cancer stem cell stimulation limits the effectiveness of antiangiogenic agents, and suggest that to improve patient outcome, these agents might have to be combined with cancer stem cell-targeting drugs.

文献链接:http://www.pnas.org/content/early/2012/01/18/1018866109

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