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德国科学家发明青蒿酸合成青蒿素新工艺

2012/01/20 来源:生物探索
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导读
德国的科学家发明的新工艺,可以高效的将青蒿素提取过程中的副产物青蒿酸转化为青蒿素。这种方法将可能使青蒿素药物的价格下降。

青蒿素,这种在全球用来抵抗疟疾的药物将很快变得便宜且易于生产,因为研究人员发现了一种更好的方法来合成这种化合物。“影响很难估量,”加州莫利维尔市Amyris Biotechnologies公司的工业化学专家Jack Newman说道。据WHO的数据,在2010年全球共有655000人死于疟疾。“尽管可以治疗,”Newman说,“但是供应链使得青蒿素成为一个大问题。”

青蒿素的生产仍必须种植青蒿并从中提取化合物

青蒿素是从一种叫做青蒿(Artemisia annua)的植物中提取的天然产物,在中医中使用了好几个世纪。1972年,药物学家屠呦呦作为中国政府一个科研项目的一份子分离出了青蒿素的活性成分,这个成就让她获得了去年的拉斯科临床医学研究奖。从2001年起,WHO就推荐以青蒿素为基础的联合疗法(artemisinin-based combination therapies, ACTs),在这些方法中青蒿素与其他药物联用,用于代替世界范围内陈旧无效的药物。这些联合疗法成为疟疾控制的基石,据信挽救了很多人的性命。

到目前为止,青蒿素的合成昂贵且麻烦,并且青蒿中青蒿素的含量很低—0.001%到0.8%之间。因此,ACTs每个疗程需花费1至2美元,这是个问题,对于贫困患者来说,如果需要自己支付医药费,他们会选择其他便宜而效果较差的药物。

青蒿还产生青蒿酸,一种与青蒿素相关的分子。在提取1kg的青蒿素过程中,可产生多大10kg的青蒿酸,目前由于青蒿酸转化为青蒿素并不划算而被废弃。现在,德国的化学家Peter Seeberger 和他的博士后 François Lévesque宣称已经解决了这一难题。

青蒿素的活性基于及自身的内过氧化物基团,这个基团桥接了青蒿素分子三个环中的两个氧原子。为了由青蒿酸制出青蒿素,化学家需要通过引入称为单态氧的氧分子以创建桥接。这可以通过称为光化学的过程对“正常”的氧分子进行光照而实现。要将该流程扩大规模到工业级别则相当难,因为容器中进行的反应规模越大,则进入容器的光照越少,能产生的活性氧也越少。

Seeberger 和 Lévesque采用一种叫做流体化学的技术绕过了这个问题——化学物质流经小的管道时发生反应。通过在管道周围环绕布置光源,他们极大的增加了生产活性氧的反应体积。在反应的第一步,青蒿酸被还原生成二氢青蒿酸。该产物和氧气被泵入至管中进行混合;光照然后会激活氧,与酸反应成成青蒿素的前体。然后他们往混合物中添加三氟醋酸,以打开分子中的碳环,使之然后与分子氧在管道中反应生成青蒿素。这种工艺的产率在纯化后大约为40%。研究成果发表在本周的Angewandte Chemie杂志上。

“整个反应耗时4.5分钟,我们现在用这台小机器每天可以生产800g青蒿素,” Seeberger在柏林的一家新闻发布会上说,他展示了只有一个行李箱大小的反应系统的雏形。“3个月内,我们希望可以达到每天生产2kg的能力,”他补充说。Seeberger说他的第一个反应器花费了大约60000美元,但是现在新的反应器只需花费1200美元,将来有望降到10000美元。

“这是一个很好的科学发明,”英国雷丁大学专门研究青蒿素的化学家Geoff Brown说。Seeberger为该技术申请了专利,但是目前还未与医药公司接触。“今天会谈,”他在新闻发布会上说。他希望他的发明能够从青蒿中提取出更多的青蒿素。

不过,这还没有解决青蒿素生产中的另外一个问题。“这种植物真正的问题是,你需要提前14个就预订自己的需求,”Newman说,“因为从种植到收割并提取需要花费这么长时间。”价格的不稳定迫使很多的农户转而种植其他作物。

正因为如此,Newman说,该发现对其他来源的青蒿素酸的生产带来的影响最大。转基因阿米香树可以产生青蒿酸,赛诺菲正计划今年以此生产10吨青蒿素,这足够满足2亿次治疗所用。虽然该工作的细节没有公布,但已有对青蒿酸转化为青蒿素的问题报道。“我对Seeberger文章描述的从青蒿酸到青蒿素的连续转变表示怀疑,可能只是个改良方法。”Brown说。


Continuous-Flow Synthesis of the Anti-Malaria Drug Artemisinin

Dr. François Lévesque, Prof. Dr. Peter H. Seeberger

Malaria is a serious global health issue. Artemisinin combination treatments are the first-line drugs, but supplies are limited because artemisinin is obtained solely by extraction from Artemisia annua. A continuous-flow process that converts dihydroartemisinic acid into artemisinin  is shown to be an inexpensive and scalable process that can ensure a steady, affordable supply of artemisinin.

文献链接:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201107446/abstract

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