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Sci Transl Med:吸烟诱导免疫特异反应导致肺气肿

2012/01/20 来源:生物谷
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导读
以Baylor医学院和Michael E. DeBakey退伍军人事务医疗中心为首的研究人员说,从点燃香烟的红樱桃顶端,通过呼吸道到重要的肺细胞,烟草烟雾造成的破坏似乎就是罪魁祸首,激活基因和部分免疫系统产生炎症,该炎症导致形成缩短寿命的肺气肿。

以Baylor医学院和Michael E. DeBakey退伍军人事务医疗中心为首的研究人员说,从点燃香烟的红樱桃顶端,通过呼吸道到重要的肺细胞,烟草烟雾造成的破坏似乎就是罪魁祸首,激活基因和部分免疫系统产生炎症,该炎症导致形成缩短寿命的肺气肿。

在期刊Science Translational Medicine在线发表的报道中,科学家们,包括2个来自德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的科学家,他们描述了毒性烟雾通过组织以及它如何完成它的破坏性工作的途径。

肺气肿原因鉴定

"这就像走进一个犯罪现场",Baylor医学院的医学和免疫学教授Farrah Kheradmand说,他是此文的通讯作者。在他们目前的工作中,科学家们把存在于"犯罪现场"的细胞分离,逐一地阐明当时发生了什么以及如何发生的。

这是一个复杂的经历,花了她、共同通讯作者David Corry博士、Baylor医学院Dan L. Duncan癌症中心的实验室同仁及同事们四年多的时间来解释这些,她说。Corry是Baylor医学院医学系的过敏与风湿病学、免疫学主管与教授,也是Michael E. DeBakey退伍军人事务医疗中心的一名教员。

"以前,认为肺气肿是长期暴露于烟雾中的一种非特异性损害反应",她说,"这些研究第一次表明,肺气肿是由烟雾诱导特异免疫反应所引起。"

表观遗传因素

"这是一个受表观遗传因素影响的小基因的结合",她说。表观遗传学是在DNA形成后影响基因表达方式的因素,香烟烟雾是一个环境表观遗传因素。

Kheradmand比喻到:"DNA是用钢笔写,表观遗传学是用铅笔写。如果你有足够多的基因受串在一起的表观遗传因素影响,它会提示你肺癌和肺气肿。驱动肺气肿的炎症也可以驱动肿瘤发展,这就是我们已经开始追求的可测试假说。"

这项研究表明,香烟招募抗原提呈细胞(编排免疫系统抗原反应的细胞)作为肺破坏罪犯的同谋,使用在他们致命作用中调节蛋白的特定基因。

研究方法

为了揭示吸烟诱导的肺气肿的原因,他们对暴露在密切模拟人类如何吸烟条件下的小鼠进行了研究。这些动物在三至四个月内发生肺部疾病。某些炎性细胞和基因对这个过程至关重要,她说。

例如,细胞因子白细胞介素- 17(IL-17)至关重要。"当我们从小鼠中删除IL-17,他们在同一时间内没有发生肺气肿",她说,"一类免疫细胞--γδT-细胞--在肺癌的犯罪现场将大大增加",她说。

"但当我们把这些细胞移走,炎症则恶化。γδT-细胞去那儿缓解炎症",她说,"当他们被抑制,疾病就跟着发生。"

他们证实,抗原提呈细胞(提呈抗原激活免疫系统的细胞)的一个亚型,是策划该疾病的关键。他们在研究的人类肺组织中首先发现这些细胞。然后,他们在小鼠上复制此发现。

损伤级联放大

Ming Shan博士,现在是Kheradmand实验室的一个博士后,然后把这些从患病小鼠的肺中分离出来,并转移到从来没有接触到香烟烟雾的小鼠上。三个月后,这些小鼠显示炎症迹象,表明他们正在发生肺损伤和肺气肿。

当他们分析"基因芯片"以筛选肺气肿肺部的致病抗原提呈细胞,他们发现了骨桥蛋白基因,它引发损伤肺脏的炎症级联反应。缺乏这种基因的小鼠对肺气肿有抵抗力,Kheradmand这样说。

参加了这项工作的其他人有:Xiaoyi Yuan,Li-zhen Song,Luz Roberts,Nazanin Zarinkamar,Alexander Seryshev,Yiqun Zhang 和 Susan Hilsenbeck,他们均来自Baylor医学院,还有MD Anderson癌症中心的Seon-Hee Chang 和 Chen Dong。

这项工作的资金来自一个退伍军人事务部优异奖及美国国家卫生研究院。


Cigarette Smoke Induction of Osteopontin (SPP1) Mediates TH17 Inflammation in Human and Experimental Emphysema

M. Shan, X. Yuan, L.-z. Song, L. Roberts, N. Zarinkamar, A. Seryshev, Y. Zhang, S. Hilsenbeck, S.-H. Chang, C. Dong, D. B. Corry, F. Kheradmand

Smoking-related lung diseases are among the leading causes of death worldwide, underscoring the need to understand their pathogenesis and develop new effective therapies. We have shown that CD1a+ antigen-presenting cells (APCs) from lungs of patients with emphysema can induce autoreactive T helper 1 (TH1) and TH17 cells. Similarly, the canonical cytokines interferon-γ (IFN-γ) and interleukin-17A (IL-17A) are specifically linked to lung destruction in smokers, but how smoke activates APCs to mediate emphysema remains unknown. Here, we show that, in addition to increasing IFN-γ expression, cigarette smoke increased the expression of IL-17A in both CD4+ and γδ T cells from mouse lung. IL-17A deficiency resulted in attenuation of, whereas lack of γδ T cells exacerbated, smoke-induced emphysema in mice. Adoptive transfer of lung APCs isolated from mice with emphysema revealed that this cell population was capable of transferring disease even in the absence of active smoke exposure, a process that was dependent on IL-17A expression. Spp1 (the gene for osteopontin) was highly expressed in the pathogenic lung APCs of smoke-exposed mice and was required for the TH17 responses and emphysema in vivo, in part through its inhibition of the expression of the transcription factor Irf7. Thus, the Spp1-Irf7 axis is critical for induction of pathological TH17 responses, revealing a major mechanism by which smoke activates lung APCs to induce emphysema and identifying a pathway that could be targeted for therapeutic purposes.

文献链接:http://stm.sciencemag.org/content/4/117/117ra9

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