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MCB:EIF3a蛋白调控细胞信号通路高效杀死癌细胞

2012/01/26 来源:新华网
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导读
英国科学家在最近一期《分子与细胞生物学》杂志上发表论文称,真核翻译起始因子3a(EIF3a)可以通过和RAF激酶结合,抑制RAF-MEK-ERK信号通路,是这一信号通路的重要“刹车”蛋白。

GPCR

细胞的癌变是细胞在信号通路调节失控情况下的无限制增生,而RAF-MEK-ERK信号通路的持续性激活则是诱导细胞癌变的重要原因。因此,对RAF-MEK-ERK信号通路的研究一直是分子生物学研究的热点。英国科学家在最近一期《分子与细胞生物学》杂志上发表论文称,真核翻译起始因子3a(EIF3a)可以通过和RAF激酶结合,抑制RAF-MEK-ERK信号通路,是这一信号通路的重要“刹车”蛋白。这一发现意味着EIF3a可能成为下一代抗癌药物全新的靶标蛋白,为抗癌药物的研发提供新思路。

EIF3a是细胞蛋白质翻译起始复合物的重要构件。由英国格拉斯哥大学和爱尔兰都柏林大学研究人员组成的研究小组研究发现,EIF3a能够与细胞外信号调节激酶通路的两个组成部分SHC蛋白和Raf1蛋白绑定,不仅可以调节蛋白质翻译,影响细胞的生长和分化,还通过和RAF激酶结合,抑制RAF-MEK-ERK信号通路,成为RAF-MEK-ERK信号通路的重要“刹车”蛋白。同时,研究人员还发现,EIF3a和另一个“刹车”蛋白——β抑制蛋白(β-arrestin2)结合,能够调节细胞的另一条最主要信号通路:G蛋白偶联受体(GPCR)信号通路。

该论文首席作者,格拉斯哥大学生物医学与生命科学学院的徐天瑞博士指出, RAF-MEK-ERK信号通路是细胞外信号传递入细胞内的主干通路,绝大多数细胞外信号都可以通过RAF-MEK-ERK通路影响细胞行为,诸如细胞增值、细胞分化、细胞凋亡。新发现表明,EIF3a可以抑制RAF-MEK-ERK信号通路,从而抑制癌症的产生;其通过与β抑制蛋白结合影响其功能,可治疗由G蛋白偶联受体信号通路失控而导致的癌症;同时,EIF3a可以抑制RAF激酶活性,诱导细胞凋亡,从而杀灭癌细胞;而对EIF3a本身蛋白质翻译的调节,也可以作为治疗癌症的重要手段。

徐天瑞博士说:“信号抑制蛋白EIF3A的发现意义重大,《科学—信号传导》杂志最近将其列为2011年度细胞生物学领域八项重大进展之一。我们的新研究证明,EIF3a不仅是蛋白质翻译起始因子,也是RAF-MEK-ERK信号通路和G蛋白偶联受体信号通路交汇点上的重要调控蛋白。通过对EIF3a的调控,有可能四管齐下地杀灭癌细胞,从而使EIF3a可能成为下一代抗癌药物全新的靶标蛋白,为抗癌药物的研发提供新思路。”


Eukaryotic Translation Initiation Factor 3, Subunit a, Regulates the Extracellular Signal-Regulated Kinase Pathway

Tian-Rui Xu, Rui-Fang Lu, David Romano, Andrew Pitt, Miles D. Houslay, Graeme Milligan and Walter Kolch

The extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway participates in the control of numerous cellular processes, including cell proliferation. Since its activation kinetics are critical for to its biological effects, they are tightly regulated. We report that the protein translation factor, eukaryotic translation initiation factor 3, subunit a (eIF3a), binds to SHC and Raf-1, two components of the ERK pathway. The interaction of eIF3a with Raf-1 is increased by β-arrestin2 expression and transiently decreased by epidermal growth factor (EGF) stimulation in a concentration-dependent manner. The EGF-induced decrease in Raf-1–eIF3a association kinetically correlates with the time course of ERK activation. eIF3a interferes with Raf-1 activation and eIF3a downregulation by small interfering RNA enhances ERK activation, early gene expression, DNA synthesis, expression of neuronal differentiation markers in PC12 cells, and Ras-induced focus formation in NIH 3T3 cells. Thus, eIF3a is a negative modulator of ERK pathway activation and its biological effects.

文献链接:http://mcb.asm.org/content/32/1/88.abstract?sid=0c87e1c8-2876-43d6-b14b-e8a4f38c9a47

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