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Nat. Gen.:PNPLA1基因突变与人类及金毛拾獚的鱼鳞癣有关

2012/01/17 来源:生物探索
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导读
最近发表在Nature genetics上的研究论文称,通过对患有鱼鳞癣的狗进行基因组检测,发现在PNPLA1基因上的突变与人类及犬类的这种疾病有关。

由于同系繁殖的原因,狗的情况越来越像我们人类了,例如金毛拾獚。在过去的几年中,这个品种的狗开始患上一类非常少见的、同样也困扰着人类的疾病。这种疾病导致皮肤形成鳞状癣症,有时甚至会致命。一项针对金毛拾獚的DNA研究表明,狗和一些人在一个相同的基因上发生了突变,这项研究为这种疾病的起源研究提供给了必要的线索。研究结果发表在Nature Genetics上。

种内繁殖导致金毛拾獚发生罕见的皮肤病。(图:PK-Photos/iStockphoto; A. Grall et al.)

种内繁殖可以保持狗的血统纯正,但是也会产生问题。“当出于对体型、脾气或颜色等质量问题的考虑而对狗进行繁殖时,与这些特征有关的基因可能与导致疾病的其他基因靠的非常近,”领导雷恩第一大学犬类遗传学团队的遗传学家Catherine André解释说,“变异的基因拷贝会快速地在某个种中扩散。”而这会导致曾经非常少见的疾病,例如髋骨发育不良、癫痫症以及脊髓空洞症的爆发。

最近很流行的金毛拾獚品种杰克罗素梗以及诺福克梗都患有一系列总称为鱼鳞癣的皮肤病。这种疾病以希腊语中的“鱼”命名,在人类中的发生率非常之低,即使是最为常见的疾病形式在人类中的发病率也只有两千五百分之一。诸如斑色鱼鳞癣(这种病使皮肤裂成钻石状,绕之以深的裂隙,通常在发病后不几天即死亡)的罕见类型及其少见,以至于研究者们甚至无法对这种疾病的发生作出预测,因此很难追寻到相关的基因。不过现在线索出现了——一些狗开始出现相同的病状。

为了检测犬类和人类的鱼鳞癣是否具有相同的发病基础,André和同事们首先研究了了金毛拾獚中的指示性突变。在研究了20只患病狗及20只健康对照狗之后,研究者筛选出了具有50000个遗传标记的全基因组,最终在一个叫做PNPLA1的基因上发现了突变。在所有长有随年龄而颜色变深的发白鳞片的狗中,该基因的两个拷贝都发生了突变,而健康的狗则没有或者只有一个拷贝发生突变。(这种类型的鱼鳞癣是隐性遗传的,也就是说必须从父母双方遗传到两份“坏”基因才会发病。)

接下来,由弗莱堡大学遗传学家Judith Fischer(文章的共同作者)领导的研究人员检测人类患者是否在相同的基因上发生突变。研究小组在来自两个不相关家庭的6位患者中发现了突变。如同在犬类中的情况,具有鱼鳞癣的家庭成员在该基因的两个拷贝上均有突变。

PNPLA1此前并未与鱼鳞癣或其他的疾病联系起来,直到现在其功能都还未知。该基因所表达的蛋白属于一类在消耗脂肪形成细胞膜过程中发挥重要作用的酶家族。当研究者对患有这种疾病的金毛拾獚及人类患者进行皮肤活组织检查时,他们在称为表皮的外周皮肤上发现了由基因突变导致的不正常的细胞膜。

André提醒说,要确定该基因所表达的蛋白在正常细胞运转及鱼鳞癣中的作用还需要做更多的研究。为了确定该基因是否可能与其他类型的疾病有关,她的研究团队现在正在研究影响其他狗种的疾病形式。同时,Ficher在对另外100位PNPLA1基因突变的患者进行检测。

马里兰州国家人类基因组研究所犬类基因组项目的遗传学家Herdi Parker说,该研究显示了通过犬类遗传学来研究更多人类疾病的好处。“当研究人员将类似遗传性的患病狗与健康狗进行对比时,单个的突变就完美地凸现出来了,”她说,“而通过对少数几个不相关的不同国家的不同家庭进行研究是得不到如此清晰的结果的。”Parker补充说,在犬类中鉴定的其他基因突变为诸如视网膜遗传性疾病的眼疾带来了基因疗法。


PNPLA1 mutations cause autosomal recessive congenital ichthyosis in golden retriever dogs and humans

Anaïs Grall, Eric Guaguère, Sandrine Planchais, Susanne Grond, Emmanuelle Bourrat, Ingrid Hausser, Christophe Hitte, Matthieu Le Gallo, Céline Derbois, Gwang-Jin Kim, Laëtitia Lagoutte, Frédérique Degorce-Rubiales, Franz P W Radner, Anne Thomas, Sébastien Küry, Emmanuel Bensignor, Jacques Fontaine, Didier Pin, Robert Zimmermann, Rudolf Zechner, Mark Lathrop, Francis Galibert, Catherine André & Judith Fischer

Ichthyoses comprise a heterogeneous group of genodermatoses characterized by abnormal desquamation over the whole body, for which the genetic causes of several human forms remain unknown. We used a spontaneous dog model in the golden retriever breed, which is affected by a lamellar ichthyosis resembling human autosomal recessive congenital ichthyoses (ARCI), to carry out a genome-wide association study. We identified a homozygous insertion-deletion (indel) mutation in PNPLA1 that leads to a premature stop codon in all affected golden retriever dogs. We subsequently found one missense and one nonsense mutation in the catalytic domain of human PNPLA1 in six individuals with ARCI from two families. Further experiments highlighted the importance of PNPLA1 in the formation of the epidermal lipid barrier. This study identifies a new gene involved in human ichthyoses and provides insights into the localization and function of this yet uncharacterized member of the PNPLA protein family.

文献链接:http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.1056.html

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