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Nat. Commun.:细菌间特殊信号精确调控生物膜反应器的开关

2012/01/14 来源:中国科技网
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导读
最近,美国德州农工大学研究人员掌握了一种细胞之间的“交谈”方式,不仅能精确控制细菌产出化学产品,也能更有效地控制生物膜的形成和解体。这一发现在医疗、卫生和工业领域都有着巨大的应用价值,尤其使生物反应器技术向前迈进了一大步。

用彼此听得懂的语言交谈沟通,能让人们达成共识一致行动,在微生物界也是如此。最近,美国德州农工大学研究人员掌握了一种细胞之间的“交谈”方式,不仅能精确控制细菌产出化学产品,也能更有效地控制生物膜的形成和解体。这一发现在医疗、卫生和工业领域都有着巨大的应用价值,尤其使生物反应器技术向前迈进了一大步。研究论文发表在近日的《自然·通讯》网站上。

破解细菌生物膜

细菌在大多数时候并非以单个游离状态存在,而是聚集粘结在一起,形成团块。细菌本身只占不到1/3的体积,余下空间由细菌分泌的一种黏性物质占据。科学家们将这种黏性物质以及被其黏结而成的细菌团块称为“生物膜”。

生物膜能保护细菌对抗外来危险,比如增强它们耐受抗生素的能力,但也是出了名地难分解。生物膜能生长在各种生物和非生物的表面,包括水下岩石、食物、牙齿(形成牙菌斑)、医用生物移植材料(如膝盖和髋关节等)。细菌生物膜会引起尿道炎、前列腺炎、肾结石、龋齿等多种疾病,往往还会反复发作,极难彻底治愈。

领导这项研究的是美国德州农工大学化学工程系教授托马斯·伍德和阿鲁尔·杰亚拉曼等人。他们利用细菌之间发送和接收的特殊信号来引发生物膜的形成与分解。他们把一段取自绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的基因插入到大肠埃希氏菌(E. coli )中,使这些埃希氏菌能持续不断地发出一种化学信号。正常情况下,埃希氏菌是不能制造这种信号的。他们还在埃希氏菌中插入了接收机制和一种开关,让这种信号能持续不断地广播。

然后他们把转基因细菌插入到环境中的生物膜里,这些已有的生物膜也被改造得能接受这种化学信号。伍德解释说,一旦接受这种信号,其中的细菌就会打破生物膜离开该处环境,从而有效破解这些生物膜。

“以前还从未有研究小组发现过一种蛋白质能破解生物膜,并将它们用在合成路线中。我们利用了细胞间的‘交谈’信号,对生物膜的控制达到了前所未及的程度。”伍德说。

尽管生物膜会给健康带来严重威胁,但在工业中却非常有用,比如制造替代燃料。伍德解释说,生物膜坚固的特性让它们成为制作生物反应器的理想材料,生物膜反应器可用来生产多种化学产品,如丙醇和丁醇。由于膜内细菌以葡萄糖为食,还能潜在地帮助改变生态。

让细菌工厂代替化工厂

“我们的最终目标,是用细菌造出化工厂里能造出来的所有产品。”伍德说,“要实现这一目标,未来的反应器是一种生物膜反应器。一旦有什么意外情况,比如操作反应器的人突然咳嗽起来,也不会造成太大影响。当pH值降低时,生物膜仍能保持坚固,细胞也不会死。如果细胞不在生物膜内而是独立生长,反应器内一有什么变化,你就可能失去所有的细胞和它们的产品。”

但要想把这种技术落实到实际应用中,必须能控制多种与膜有关的变量:反应器中能生长多少膜?需要多长时间?不同生物膜的比例是多少?

“我们开发出一种新的生物膜反应器的缩微模型,能精确控制哪种细菌正在扩张,处在什么时期,以及它们在生长过程中放出了哪种信号。”杰亚拉曼解释说,“除了能控制反应器,这种技术还让我们能以一种高流量的方式研究一些实验条件,这对优化生物反应过程非常重要。”研究人员能操控细菌以更高密度生长,或者按某种特殊比例来培养它们。通过控制生物膜的形成和破解,还能让反应器在限定时间内,从生产一种产品转换为生产另一种,实现有效准确地生产、加工和提纯,持续不断地造出合乎要求的化学产品。

“下一步,我们想培养一个由不同菌群组成的“联合体菌团”,生产复杂的化学产品。由其中一种菌群造出它的第一部分,另一种菌群造出它的第二部分,两个菌群可以同时制造不可分开的两种成分。要实现这一目标,菌群必须按照合适的比例组合,至今还没有人能做到这一点。但现在利用我们的发现,就能梦想成真。”伍德说。

杰亚拉曼还指出,这些技术还能用于更多方面,如药物发现、配制和药物递送等,还可模拟人体环境。比如人们吃下任何药物,都要通过体内的微生物群落才能到达标靶,现在用这种模型,可以反过来按照预定目标和清除药物分子的能力,评价这种联合体菌团的效果。


Synthetic quorum-sensing circuit to control consortial biofilm formation and dispersal in a microfluidic device

Seok Hoon Hong,  Manjunath Hegde,  Jeongyun Kim,  Xiaoxue Wang,  Arul Jayaraman  & Thomas K. Wood

To utilize biofilms for chemical transformations in biorefineries they need to be controlled and replaced. Previously, we engineered the global regulator Hha and cyclic diguanylate-binding BdcA to create proteins that enable biofilm dispersal. Here we report a biofilm circuit that utilizes these two dispersal proteins along with a population-driven quorum-sensing switch. With this synthetic circuit, in a novel microfluidic device, we form an initial colonizer biofilm, introduce a second cell type (dispersers) into this existing biofilm, form a robust dual-species biofilm and displace the initial colonizer cells in the biofilm with an extracellular signal from the disperser cells. We also remove the disperser biofilm with a chemically induced switch, and the consortial population could tune. Therefore, for the first time, cells have been engineered that are able to displace an existing biofilm and then be removed on command allowing one to control consortial biofilm formation for various applications.

文献链接:http://www.biodiscover.com/news/microbiology/library/10904.html

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