震惊science | 冷泉港发现CA19-9才是胰腺癌的“幕后玩家”
2019/06/25
美国冷泉港实验室的研究人员发现CA19-9是导致胰腺炎和胰腺癌的罪魁祸首,靶向CA19-9有望成为防止胰腺炎和胰腺癌的新治疗利器!

美国冷泉港实验室的研究人员发现CA19-9是导致胰腺炎和胰腺癌的罪魁祸首,靶向CA19-9有望成为防止胰腺炎和胰腺癌的新治疗利器!


DOI: 10.1126/science.aaw3145

癌中之王

胰腺炎是一种胰腺炎症,美国每年胰腺炎的住院病例数约为275,000例。


“胰腺炎患者的治疗方案现在主要集中在治疗症状上,却很少能够促进特发性胰腺炎的消退或防止其复发,这凸显了新疗法的必要性,”研究者解释。“预防干预对复发性或遗传性胰腺炎的治疗是有益的以及某些常规治疗后的胰腺炎。”

患有胰腺炎的患者发生胰腺导管腺癌(PDAC)的风险升高2.7至16.5倍,患有遗传性胰腺炎的患者患胰腺癌的终生风险为40-55%。

而胰腺癌素来被称为“癌中之王”,因其恶性程度高、病程短、发展和恶化速度快,发现时多为晚期,而且治疗效果不理想,死亡率极高而得名。

CA19-9——真●幕后玩家

一直以来,聚糖CA19-9被简单的认为是胰腺疾病的生物标志物,没有被赋予任何特定功能。然而最近美国冷泉港实验室(CSHL)的研究人员发现CA19-9根本不是表面上看起来那么纯良的“旁观者”,CA19-9实际上是胰腺炎和胰腺癌的促进因子。


CA19-9表达促进小鼠的胰腺炎

CA19-9简直就是一个没有感情的杀手。

糖基化改变是组织炎症和肿瘤形成的标志,但这些改变是否与疾病的发病机制有关,目前尚不清楚。研究人员利用转基因技术对小鼠进行改造,使其表达人CA19-9。结果发现CA19-9在小鼠体内的表达导致了表皮生长因子受体(EGFR)信号的过度激活,从而导致快速和严重的胰腺炎。

EGFR信号通路异常与多种癌症的发生发展密切相关。因此,这种炎症加速了胰腺癌的进展。另外,CA19-9还与KrasG12D癌基因协同产生侵袭性胰腺癌。所以,如果转基因小鼠也携带Kras致癌基因,它们很可能继续发展为胰腺癌。

值得注意的是,CA19-9对基质细胞蛋白Fibulin-3的修饰增加了其与EGFR的相互作用。Fibulin-3是一种分布广泛的细胞外基质蛋白,属于Fibulin糖蛋白家族。Fibulin-3能通过调节细胞与外界环境的相互作用,影响细胞的代谢、增殖、迁移等生理功能。多项研究发现,Fibulin-3的表达水平改变与胰腺癌、肺癌、卵巢癌、肝癌等恶性肿瘤的发生、发展有关。

研究发现阻断Fibulin-3、EGFR配体或CA19-9,阻止了EGFR在有机物中的过度活化。所以CA19-9介导的胰腺炎是可逆的,可被CA19-9抗体抑制。

这些发现提示CA19-9在胰腺炎和胰腺癌的病因学中发挥作用,并可作为治疗靶点。CA19-9抗体通过抑制EGFR异常激活的通路成功逆转了胰腺炎,进而阻断了胰腺癌的发生!

该研究的主要作者,前冷泉港实验室的博士后研究员、现索尔克研究所的助理教授Dannielle Engle说:“这是一种独特的机会,在这种机会下,预防性干预胰腺炎可能预防高危患者发展成胰腺癌。因为胰腺炎是发展为胰腺癌所必需的,通过在动物模型中使用抗体靶向CA19-9,我们能够降低胰腺炎的严重程度,甚至可以防止胰腺炎的发生。”

CA19-9抗体临床潜力巨大

除却本次研究的新发现,CSHL其他研究人员也发现CA19-9作为胰腺癌治疗过程中肿瘤负荷的生物标志物,不止在早期检测的临床有用,血清中的CA19-9在包括胰腺炎在内的其他疾病中也会升高。

因此开发出一种针对CA19-9的抗体来阻止胰腺炎症,不仅会帮助慢性胰腺炎患者,而且可能在降低胰腺癌风险方面有潜在效益。

德国生物技术公司BioNTech已经取得CA19-9抗体治疗和预防胰腺炎的专利许可。

BioNTech今年5月收购了MabVax Therapeutics的I期候选药物MVT-5873,这是一种针对CA19-9的抗体。2018年2月公布了35名患者的中期阳性数据。据报道,MabVax还在开发一种针对CA19.9的CAR-T免疫肿瘤疗法。

相信,不远的未来,这些疾病都将攻克!

参考资料:

[1] In Pancreatitis and Pancreatic Cancer, a Supposed Bystander May Be a Lead Culprit

[2] Research May Lead to New Ways of Preventing Pancreatic Cancer

[3] The glycan CA19-9 promotes pancreatitis and pancreatic cancer in mice

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