Cell:张锋团队又创新!“DNA显微镜”将你看透
2019/06/25
这个显微镜不一般!无需昂贵的光学设备,只需相应试剂,便可通过细胞自身的遗传物质对细胞进行“拍摄”生成可视化图像。


看,红的像火,粉的像霞,白的像雪。一团团的荧光图像极了朱自清笔下的《春》。这张图不是春景确胜似春景,它的到来预示着我们即将迎来“最美医药四月天”。

近日,张锋所在的团队发明了一种颠覆传统的显微镜。这个显微镜可不一般!无需昂贵的光学设备,只需相应试剂,便可通过细胞自身的遗传物质对细胞进行“拍摄”生成可视化图像。该研究成果发布在《Cell》杂志上。


DOI:https://doi.org/10.1016 / j.cell.2019.05.019

显微镜家族的新星

说起显微镜人们脑海中总会浮现出他的样子。16世纪末第一台显微镜在荷兰诞生,此后伽利略用显微镜研究昆虫复眼,由此我们打开了微观世界的大门。1931年,“电子显微镜之父”恩斯特•鲁斯卡在生物医学上留下了浓墨重彩的一笔。他带领我们进入到原子的世界。电子显微镜的问世为之后一系列的医学成就奠定了坚实基础。

由于 DNA 中的每个碱基分子在每个细胞内存在的数量十分微小,即便我们直接标记也很难直接观测到其标记信号。


如今,张锋教授所在的团队创造出“DNA显微镜”,可以在构建细胞图像的同时积累大量的基因组信息。

“DNA显微镜”突破了传统显微镜依赖分子探针技术的局限。它与使用光、x 射线和电子来观察组织和细胞内部的方式不同,“DNA显微镜”采用了堆叠分子的化学合成法来显示细胞结构

首先,研究人员将细胞培养中选定的RNA反转录为cDNA,然后利用独特的核苷酸链(UMI)标记待研究的分子。UMI会连接到与其互补的 RNA 分子上,使其具有唯一的标签。

当然,这还远远不能够直接显示基因组。接下来,科学家们采用化学合成法将化学物质混合在一起。这些化学物质会对这些标签进行多次复制

随着这些复制品的增多,它们开始偏离原来的位置。当两个游离的DNA分子相遇时,它们连接起来,形成了一个独特的DNA标记。


最后,研究人员将提取并分析细胞中DNA。然后,用算法推断出DNA分子的原始位置从而生成图像。

霍华德•休斯医学研究所Joshua A. Weinstein 教授表示:“从某种意义上说,最初的DNA分子就像无线电发射塔,以DNA分子的形式相互发送信息。研究人员可以探测到一座塔何时与附近的另一座塔通信,并利用塔之间的传输模式来绘制它们的位置。”

震惊的不是技术而是技术带来的广阔前景

与之前大家所熟悉的电子显微镜、荧光显微镜、薄层显微镜工作方法不同。DNA显微镜只需要样本和荧光标记便可显示出细胞的结构

张锋表示:“每个细胞都有独特的DNA字母或基因型组成,DNA显微镜通过直接从被研究的分子中捕获信息,开辟了一种将基因型与表型联系起来的新方法。”


传统光学显微镜(左)和“DNA显微镜”(右)捕获的一组细胞。来源:Joshua Weinstein/Broad Institute

更重要的是,DNA显微镜与传统显微镜的成像效果不相上下。Weinstein 教授表示:“DNA显微镜与传统显微镜是互补的。光学显微镜可以很好地看到分子,即使它们在样品中稀疏,DNA 显微技术在分子密集时,甚至在分子堆叠时,其也拥有十分出色的显示效果。”

研究人员认为,未来有一天DNA显微镜可以让科学家加速免疫疗法治疗的发展,帮助患者免疫系统对抗癌症。 DNA显微镜或将识别出潜在的最合适靶向特定癌细胞的免疫细胞。


“DNA显微镜”相关专利申请。来源:USPTO

2014年,张锋和Weinstein在美国申请了“通过高通量测序绘制生物分子原位空间和细胞图谱”(Spatial and cellular mapping of biomolecules in situ by high-throughput sequencing)的专利。Weinstein坦言道:“目前更关注的是传播,而不是商业化,当前主要目标是探索重要的生物学领域。”

参考资料:

[1] Researchers use DNA to take pictures of cells

[2]  “DNA Microscopy” Offers Entirely New Way to Image Cells

[3]  “DNA显微技术”诞生!张锋等人的颠覆性发现,可直接观测基因组

[4]  张锋《Cell》最新技术开启新时代:DNA显微镜


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