斯坦福团队开发超强算法:海量挖掘“基因CP”,助力癌症精准治疗
2017/06/02
“合成致死”是指两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象。存在合成致死关系的两个基因有“合作”的契约,当一方突变时,另一方会扩大表达以弥补伙伴的缺失。当双方都失活时,细胞会死亡。科学家们希望利用这一策略对抗癌症。但是在筛选癌症相关突变基因的“伙伴”时却面临困难。近期,斯坦福大学的研究团队开发出一种超强大的算法,能够从海量癌症基因组中筛选到关键的CP。


癌症常依赖于一对对互补的基因,以维持细胞脱离正常运作的模式。如果互补基因中有一个发生突变,另一个会扩大表达量以弥补突变一方的缺失。但是如果这一对基因都发生错误了,细胞会因此死亡。这种两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象被称为“合成致死”(synthetic lethals)。

依据这一原理,如果一个基因发生癌症相关的突变,那么用药物抑制它的另一半(有合成致死关系),就可以特异性地消灭癌细胞。这种抗癌策略不会伤害正常的细胞。而且,很多已知的癌症关联突变很难应用于临床,但是它们的合成致死“伙伴”却更容易成为药物靶标。

遗憾的是,迄今为止,科学家们很难寻找到存在特殊合作关系的基因对。

近期,来自于斯坦福大学的研究团队取得了新突破。他们开发出一款全新的计算机算法——MiSL(Mining Synthetic Lethals),可以在肿瘤数据库中筛选出合成致死基因伙伴。他们相信,这一算法有望实现更有效、毒性更低的抗癌方法,通过与斯坦福大学、安德森癌症中心的肿瘤学家们合作,为不同的癌症患者寻找个性化治疗方案。

相关研究成果于5月31日在线发表在《Nature Communications》期刊,计算机学教授David Dill和医学副教授Ravi Majeti是通讯作者,研究助理Subarna Sinha和博士后Daniel Thomas是共同第一作者。

大规模筛选“基因CP”

癌细胞的遗传物质往往一团糟,因为基因的突变,DNA复制、细胞分裂过程完成失控。他们教给计算机一个简单的“如果这个,那么那个”(if this, then that)的概念,以便鉴定出表达水平相互依赖(合成致死的典型特征)的基因对,即如果A基因发生突变,那么Y基因会扩大表达量以弥补A基因功能的缺失。当A基因不突变时,Y基因可以被删除。换句话说,这些互补基因“相互扶持”。

研究团队针对12种不同类型的癌症、超3000个癌症相关突变,利用MiSL算法在国际肿瘤基因图谱(The Cancer Genome Atlas)中进行大规模筛选,以确定癌症相关突变基因对应的互补基因。具体而言就是,当特定癌相关突变发生时,表达量异常高的基因;或者当突变发生时,几乎很少或从未缺失的基因。

最终,研究人员针对3,120癌症突变,筛选到145,891个潜在的合作致命伴侣。令人兴奋的是,他们在89种合成致命性基因对中,发现其中有17对基因已经投入临床应用或者正处于药物研发中。“我们发现,这些互补关系比预想得更频繁,甚至于出现于看似毫无关联的基因之间。” Dill 表示。

强大的工具

MiSL算法鉴定出一些新关系,例如与白血病相关的IDH1突变基因与ACACA基因存在互补关系。而且,一些合成致死基因对存在于多种癌症中,且与多种基本生物学过程有关,例如Wnt信号通路、Krebs循环、DNA修复机制。

Majeti强调道:“我们目前筛选到的结果只是MiSL算法能力的‘冰山一角’。它分析海量数据的能力很强大,能够快速鉴别出潜在的基因关系。这有利于我们更高效、便捷地开发抗癌药物。”

参考资料:

Stanford technique pinpoints the 'partners in crime' of cancer genes

所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。如若转载请联系原作者。
查看更多
  • Systematic discovery of mutation-specific synthetic lethals by mining pan-cancer human primary tumor data

    Two genes are synthetically lethal (SL) when defects in both are lethal to a cell but a single defect is non-lethal. SL partners of cancer mutations are of great interest as pharmacological targets; however, identifying them by cell line-based methods is challenging. Here we develop MiSL (Mining Synthetic Lethals), an algorithm that mines pan-cancer human primary tumour data to identify mutation-specific SL partners for specific cancers. We apply MiSL to 12 different cancers and predict 145,891 SL partners for 3,120 mutations, including known mutation-specific SL partners. Comparisons with functional screens show that MiSL predictions are enriched for SLs in multiple cancers. We extensively validate a SL interaction identified by MiSL between the IDH1 mutation and ACACA in leukaemia using gene targeting and patient-derived xenografts. Furthermore, we apply MiSL to pinpoint genetic biomarkers for drug sensitivity. These results demonstrate that MiSL can accelerate precision oncology by identifying mutation-specific targets and biomarkers.

    展开 收起
发表评论 我在frontend\modules\comment\widgets\views\文件夹下面 test