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清华大学罗永章团队发现全新广谱肿瘤标志物并获准用于临床

2016/10/22 来源:创新创业中关村
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导读
昨日,清华大学罗永章团队在世界上首次发布,肿瘤标志物热休克蛋白90α(Hsp90α)可用于肝癌患者的检测,现已被国家食品药品监督管理总局批准在临床中使用。
昨日,清华大学罗永章团队在世界上首次发布,肿瘤标志物热休克蛋白90α(Hsp90α)可用于肝癌患者的检测,现已被国家食品药品监督管理总局批准在临床中使用。

2013年,该团队通过肺癌临床试验在世界上首次证明了血浆Hsp90α是一个全新的肿瘤标志物,并已在医疗机构陆续推广使用,获得医生广泛好评。本次国家食品药品监督管理总局批准血浆Hsp90α用作肝癌标志物,标志着首个由我国科学家定义、并获准用于临床的广谱肿瘤标志物的诞生,对提高癌症诊疗水平具有深远的意义。

热休克蛋白90α(Hsp90α)听起来是不是很怪的词儿?其实,它就是一个肿瘤标志物,就像个“侦探”一样能够在癌症发生早期捕捉到信号,从而让患者赢得更多救治机会。

名词解释

肿瘤标志物:

肿瘤标志物是由肿瘤细胞合成、释放,或由机体在肿瘤细胞作用下产生的、能够反映肿瘤存在和生长的一类物质。通常,它在肿瘤患者体内的含量远远超过健康人,在肿瘤筛查、诊断、判断预后、评价疗效和高危人群随访等方面都具有重要的实用价值。肿瘤标志物检查简便易行,对身体伤害小,仅需要少量血液或者其他体液就可以检测到早期癌症的踪迹,已成为临床实践中广泛使用的重要工具。

热休克蛋白:

热休克蛋白是细胞内具有分子伴侣功能的一类蛋白质。Hsp90α是热休克蛋白家族的重要成员,广泛存在于从微生物到哺乳动物的细胞中,对维持细胞稳态具有重要作用。人Hsp90α全长基因序列在1989年由Weber课题组首次报道,Hsp90α蛋白在细胞内的含量是大多数蛋白质的上万倍,且在某些病理或应激条件下会显著升高。

我国是肝癌发病人数最多的国家。《2015中国癌症统计数据报告》显示,2015年我国癌症新增病例429.2万,死亡病例281.4万,其中肝癌发病率占癌症总发病率的12%,致死率占癌症总致死率的16%,均位于各类癌症前列。在世界范围内,肝癌发病率和致死率均占癌症发病和死亡总数的5%。诱发肝癌的因素广泛存在于我们的生活环境中,主要包括肝炎病毒(乙肝病毒、丙肝病毒等)、食物霉变产生的黄曲霉素、大量饮酒、饮用水污染等等。目前,大多数肝癌患者发现时就已到中晚期,难以救治,生存预期普遍较差。临床公认用于肝癌检测的标志物是甲胎蛋白(AFP),但灵敏度仅有50%左右。全新肝癌标志物Hsp90α突破了AFP的局限,对肝细胞癌、肝内胆管癌、混合性肝癌等常见肝癌类型均有较高的灵敏度,对于全面提高肝癌防治水平、降低肝癌死亡率具有划时代的意义。


▲癌细胞分泌 Hsp90α的调控机理示意图

此次临床试验是世界上首个以Hsp90α作为肝癌标志物的临床试验,由浙江大学医学院附属第一医院牵头,在山东省肿瘤医院和浙江省人民医院等的共同参与下完成,总样本量1680例。临床结果显示,三种主要类型的肝癌患者血浆Hsp90α浓度均显著高于健康人和非癌相关疾病患者,且在肝癌的不同发生和发展阶段有良好的区分度。这表明,血浆Hsp90α浓度与肝癌的发生及进展有良好相关性,且不受肝癌病理分型的局限,为该检测用于肝癌早期辅助诊断提供了重要依据。当特异度为90%时,Hsp90α检测肝癌的灵敏度为93%,准确率为92%,高出AFP约一倍。更加令人兴奋的是,在AFP检测结果为阴性的肝癌患者中,Hsp90α的检出率高达94%,这成功地证明了Hsp90α是目前世界上性能最优越的肝癌标志物。

此外,对接受手术或介入治疗的肝癌患者血浆Hsp90α浓度进行动态监测的结果显示,患者血浆Hsp90α浓度的变化与患者病情变化具有很好的对应性。当肿瘤进展、病灶增大时,血浆Hsp90α浓度显著升高,当病情缓解、病灶缩小时,血浆Hsp90α浓度显著下降,且差异均有统计学意义。这对肝癌患者进行及时的病情监测和疗效评价、指导肿瘤个体化治疗具有重要临床价值。

该成果受到国内外同行专家的高度评价,他们纷纷发信祝贺,认为该试剂盒将显著提高肝癌早期检测水平,可将很多人从对肝癌的恐惧中拯救出来,并产生全球性的影响。德国巴伐利亚科学院院士、德国科学院院士Johannes Buchner评价该试剂盒“是本领域的杰出成果,是一个非常有价值的工具。”Hsp90领域的国际权威、美国知名学府塔夫茨大学的Daniel Jay教授来信感叹“这对临床肿瘤医疗是一个多么大的贡献”,并告知他与罗永章教授合作的分泌型Hsp90α科研课题刚刚获得美国国立卫生研究院资助。

热休克蛋白是细胞内具有分子伴侣功能的一类蛋白质。Hsp90α是热休克蛋白家族的重要成员,广泛存在于从微生物到哺乳动物的细胞中,对维持细胞稳态具有重要作用。Hsp90在地球上存在的时间远远长于人类。早在35亿年前,原核生物中就出现了Hsp90的同源物;约10亿年前,真核生物中就出现了Hsp90。人Hsp90α全长基因序列在1989年由Weber课题组首次报道,Hsp90α蛋白在细胞内的含量是大多数蛋白质的上万倍,且在某些病理或应激条件下会显著升高。

1992年,Ferrarini课题组发现人Hsp90α能被分泌到细胞外,但分泌调控的机制并不清楚。2009年,清华大学罗永章课题组在世界上首次报道了肿瘤细胞特异分泌Hsp90α的调控机理,并揭示了分泌到细胞外的Hsp90α与细胞内Hsp90α的分子差异,进一步证明了分泌型Hsp90α能促进肿瘤侵袭及转移,其含量与肿瘤恶性程度正相关。该研究被DNA之父、诺贝尔奖得主詹姆斯•沃森教授推荐在《美国科学院院刊》上发表。


▲罗永章(左二)团队在实验中

截至目前,世界各国的研究团队已经围绕Hsp90发表了超过1万篇SCI论文,其中影响因子超过20的高水平论文有158篇,该领域已产生3位美国院士和3位欧洲院士,但罗永章团队自主研发的Hsp90α定量检测试剂盒是人Hsp90α被发现27年来全球唯一获准用于临床的产品。该试剂盒已获得国家第三类(最高类别)医疗器械证书,并通过了欧盟认证,是科技成果高效率转化的典范。

该产品的成功研发源于世界领先的重组蛋白质制备核心技术。Hsp90α定量检测试剂盒的研发存在多重技术壁垒:首先,人Hsp90α结构极富变化,其完整的空间结构至今没有得到解析,使用常规方法难以获得稳定的抗原蛋白;此外,血液成分非常复杂,其中存在多种干扰检测的成分,且经常会因人而异,很难获得重现性好的检测结果等等。罗永章团队充分发挥其在重组蛋白质制备领域的技术优势,采用超常规方法捕获到人血浆Hsp90α蛋白的稳定状态,并以此为基础开发出灵敏度高、特异性好的抗体,进而研发出可用于临床的Hsp90α定量检测试剂盒,检测结果重现性好、精准度高,不受血液中其他成分干扰。

该团队长期从事转化医学研究,不断突破创新,攻克了一系列技术难题,取得了多项世界首创、造福国计民生的重大成果,探索出一条行之有效的产学研相结合、促进科技成果转化的模式。

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