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抗癌免疫疗法,和它带来的“超级幸存者”

2016/10/21 来源:健康不是闹着玩儿/菠萝
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导读
2002年初,40岁的Joseph Rick被诊断为晚期黑色素瘤,一年多后,所有治疗宣告失败,癌症也已经转移到全身,他体重从200斤降到80斤,生命岌岌可危。2003年底,医生告诉了他实情,劝他回家做好最坏打算。2003年圣诞节,Joseph给自己买的圣诞礼物是一块墓地。
文|菠萝

(一)

2002年初,40岁的Joseph Rick被诊断为晚期黑色素瘤,一年多后,所有治疗宣告失败,癌症也已经转移到全身,他体重从200斤降到80斤,生命岌岌可危。2003年底,医生告诉了他实情,劝他回家做好最坏打算。2003年圣诞节,Joseph给自己买的圣诞礼物是一块墓地。

但13年后,54岁的 Joseph获得心理学博士,专门研究重症病人心理。


无独有偶,2004年初,22岁的Sharon Belvin正在准备自己的婚礼,突然晴天霹雳,她也被诊断晚期黑色素瘤,并且已经肺转移。在接下去的几个月,她接受了所有可能的治疗手段,但效果都不理想,新的癌细胞到处滋生。医生告诉她,再活六个月的机会不到50%。

但12年后, 34岁的Sharon完成了婚礼,并且有了一双漂亮的儿女。


Joseph和Sharon,两位曾被癌症宣判死刑的人,不仅还活着,而且非常健康,体内查不出任何癌细胞。

这样的人,我们称为“超级幸存者”(Super-Survivor)。

(二)

给予他俩新生命的,是同一个新型免疫药物,叫CTLA4抑制剂,商品名叫Yervoy。据估计,它已经治愈了超过一千名晚期黑色素瘤患者。

CTLA4抑制剂,和最近火爆无比的PD1抑制剂原理类似,都属于“免疫检验点抑制剂”。

免疫细胞是我们身体的保护神。有很多因素可以激活免疫细胞,来对抗各种病原体,清除体内坏死细胞,杀灭癌细胞等。但任何东西都是过犹不及,当免疫细胞过于活力四射的时候,容易误杀“围观的吃瓜群众”正常细胞。因此,机体进化出了一些“刹车机制”,来平衡免疫系统,防止它使出“洪荒之力”。

CTLA4和PD1,这俩存在于免疫细胞上的蛋白,就是这样的“刹车”,我们叫它们“免疫检验点”。


癌细胞知道了这个秘密,于是进化出了猛踩刹车的能力,免疫检验点被启动,免疫细胞无法完成对癌细胞的追杀。

“免疫检验点抑制剂”,无论是CTLA4抑制剂,还是PD1抑制剂,都是为了释放被肿瘤踩住的刹车,让免疫细胞去碾压癌细胞。

现在PD1药物火爆得一塌糊涂,几乎成了免疫疗法的代名词,但实际上,在PD1显示疗效之前,2011年CTLA4抑制剂Yervoy被FDA批准上市,才是真正新一代免疫治疗药物兴起的标志。

坦白地说,当Yervoy上市的时候,并没有掀起太大的波澜,远没有后来的PD1药物Keytruda或者Opdivo火爆。很多专家都不看好Yervoy,认为只是一个很普通的药。主要原因有二:

1:副作用不小

Yervoy的原理是激活免疫系统来对抗癌症。但是过度激活免疫系统也是很危险的,可能造成严重腹泻,皮疹等“免疫副作用”。它们和化疗副作用不一样,但同样危险。在第一个3期临床试验中,60%使用Yervoy的患者病人出现了免疫副作用,其中10%~15%是严重副作用,不少人无法坚持,被迫退出了临床试验,甚至有14名使用这个药物的患者死亡,其中至少7名是由于免疫系统被过度激活。

2:效果很普通

临床试验中,Yervoy治疗病人的中位生存率是10个月左右,而对照组是7个月左右。当时很多人下结论:Yervoy能平均延长寿命3个月,并不惊艳。

大家可以看看下面这个生存曲线图,黄色是治疗组(Yervoy+化疗),蓝色是对照组(只用化疗),可以看出虽然显然黄色好一些,但好得不多。后来多项临床试验证明,使用Yervoy药物的患者,也只有25%左右能活过3年。


疗效一般,副作用不一般,因此,没什么人觉得Yervoy是革命性药物。

(三)

但随着时间推移,这个药看起来越来越好,甚至有点神奇。

一方面随着经验积累,副作用开始慢慢可控,没那么恐怖。但更主要原因是大量Joseph和Sharon这样存活超过10年的“超级幸存者”出现了,这是以往几乎任何抗癌药物都没有见过的!

刚才提到,使用Yervoy,3年存活率是25%左右,对比化疗的12%,有进步,但不惊艳。但谁也没有想到,整整10年过去了,使用Yervoy患者,存活率依然在20%以上!

下面这张长期追踪的生存图非常直观:使用Yervoy免疫疗法,36个月以后生存曲线几乎是水平的,说明3年以后,几乎没有患者死亡。换句话说,虽然这个药对很多人无效,但一旦起效,并且突破3年这个坎,患者就有极大机会能活到10年,成为“超级幸存者”,很多人可以说被治愈了!

这才是免疫疗法真正牛x的地方!


历史上,晚期黑色素瘤病人2年存活率仅为15%,而现在一个新药,让10年存活率超过20%。

这还只是个开始!

3年后,PD1免疫疗法横跨出世,彻底引爆了抗癌圈,因为它副作用更小,而效果更好。更神奇的是,1+1>2,当使用CTLA4抑制剂+PD1抑制剂的混合疗法,黑色素瘤疗效再次提高了一个台阶。

对比两年生存率,CTLA4抑制剂是30%,PD1是45%,而CTLA4+PD1混合疗法高达75%!

混合疗法使用还比较新,长期生存数据未知,但完全有理由相信,这里面会出现更大量的“超级幸存者”。

(四)

现在,把多数黑色素瘤变为慢性病,并治愈部分患者,已经是非常现实的目标。

不仅是黑色素瘤,目前CTLA4+PD1的混合免疫疗法正在更多类型肿瘤里面测试,已经有些不错的苗头,值得期待。

当然,我们也要非常清楚知道,目前的免疫疗法对大部分癌症效果还不好。科学家现在努力的方向,是找到更好的新疗法,尤其是更好的组合疗法,来帮助更多的患者。

有时候,只需要突破一个瓶颈。

20年前,格列卫突破了慢粒白血病瓶颈,现在,免疫检验点抑制剂突破了黑色素瘤的瓶颈,CAR-T突破了大批儿童急淋白血病瓶颈,下一个会是谁呢?

新型靶向药物?先天免疫系统激活剂?新抗原免疫疗法?双特异性抗体?癌症疫苗?溶瘤病毒?通用性免疫细胞疗法?

抗癌新药开发从未如此热闹,大戏一出接着一出,波澜壮阔。毫无疑问,无论对科学家,患者,还是投资者,现在都是历史性的时刻。

2011年,对付恶性黑色素瘤,主流方案是化疗,患者五年生存率10%。短短5年后,2016年,多数患者会在新型靶向药物和免疫药物治疗下,成为“超级幸存者”。

无论对黑色素瘤患者,还是医生来说,这都是梦幻的5年。

现在,期待更多其它患者,也能尽快得到属于他们的梦幻5年。

本文首发于“菠萝因子”。

参考文献:

1: Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23.

2: Management of Immune-Related Adverse Events and Kinetics of Response With Ipilimumab. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2691-7.

3: Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):616-22.

4: Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889-94.

5: Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Aug;13(8):473-86.

6:Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015; 373:23-34

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