AACR 2016:基因编辑、免疫疗法与癌症之间的“三角关系”
2016/04/21
结果发现,利用TALEN使PD-1失活能够增加T细胞在肿瘤位置的持久性,且能够有效消除肿瘤。此外,当老鼠再次被注入肿瘤细胞时,肿瘤没有生长。Quezada表示,这可能是小鼠体内建立了免疫记忆。


4月16-20日,2016美国癌症研究学会(AACR)学术年会在美国路易安娜州新奥尔良市盛大召开,会议主题是“Delivering Cures Through Cancer Science”。据悉,本次年会有6000多篇投稿,汇集了所有癌症主要领域的最先进研究成果。

据报道,前AACR主席在开幕式提到当前肿瘤研究的几个重要事件,包括CRISPR技术、免疫疗法、精准医疗和肿瘤登月计划。虽未去现场,但从关于本届AACR的外媒报道可以看出,基因编辑、免疫疗法以及癌症之间已经有了千丝万缕的联系。

基因编辑技术,让免疫疗法更好

据GEN网站报道,伦敦大学学院的科学家团队利用基因编辑工具TALEN破坏PD-1介导的免疫抑制,增强了过继T细胞转移免疫疗法治疗实体瘤的效果。参与该研究的Sergiov Quezada博士说:“基因编辑技术具有潜在的临床效力,在癌症研究中,他们具有许多应用,包括研究蛋白、鉴定药物靶点等。”

Quezada解释说,在这一研究中,研究小组改造TALEN酶用于剪切编码免疫抑制蛋白PD-1表达的DNA区域,相关结果以“TALEN-Mediated Inactivation of PD-1 in Tumor-Reactive Lymphocytes Promotes Intratumoral T-cell Persistence and Rejection of Established Tumors”为题,发表在AACR杂志Cancer Research上。

从黑色素瘤小鼠模型中分离出肿瘤反应T细胞后,科学家开始在靶向PD-1基因的TALEN存在的情况下培养这些T细胞。利用电穿孔技术,研究人员能够将TALEN送入到T细胞中,这些经改造的T细胞随后会回输到黑色素瘤小鼠中,鉴定其抗肿瘤活性。

结果发现,利用TALEN使PD-1失活能够增加T细胞在肿瘤位置的持久性,且能够有效消除肿瘤。此外,当老鼠再次被注入肿瘤细胞时,肿瘤没有生长。Quezada表示,这可能是小鼠体内建立了免疫记忆。研究人员表示,这一研究是“基因编辑肿瘤反应T细胞免疫检查点”方案的概念验证,尽管结果是可喜的,但还有很长的路要走。

CRISPR——药物靶点筛选工具

作为基因编辑领域的“绝对实力者”,CRISPR理所当然是大会的热门主题之一,会议探讨了CRISPR-Cas基因编辑核酸酶的应用、CRISPR-Cas9的功能性筛选以及在小鼠癌症模型中的新应用等内容。据GEN网站的另一篇报道称,研究人员正在不断寻找应用CRISPR技术的新途径。

在AACR一个主题为“CRISPR in Drug Discovery”的研讨会中,一组研究人员公布的数据表明了这一基因编辑技术如何成为一种筛选工具,用于鉴定或验证可能成为药物靶点的癌症基因。MIT生物学教授、Whitehead研究所成员David Sabatini是大会这一部分的主席兼首位演讲者,他研究工作的主要目标之一是鉴定癌细胞生存绝对必要的基因。

第二位演讲者是冷泉港实验室的Christopher Vakoc博士,他分享了用CRISPR/Cas9作为一种扫描和筛选工具绘制功能蛋白质域(protein domains)相关的成果。他与团队成员利用CRISPR找到了关键的染色体调节器,同时解释了与多种癌症基因调控和信号转导相关的蛋白质域的功能相关性。

最后一位演讲者是加利福尼亚大学的Johnathan Weissman教授,他发表了团队使用催化失活的Cas9作为CRISPR抑制和激活工具相关的成果。Weissman博士和他的团队开发出了一种大大改善的CRISPRi/a库,帮助他们定义基因表达和表型之间的关系。

CRISPRi可用于关闭基因,而CRISPRa可用于开启基因。CRISPRi/a在药物发现中的应用能够使研究人员快速鉴定和验证药物靶点。目前Weissman实验室已经在利用CRISPRi/a开发抗分子伴侣(antichaperone)的癌症疗法。

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    Despite the promising efficacy of adoptive cell therapies (ACT) in melanoma, complete response rates remain relatively low and outcomes in other cancers are less impressive. The immunosuppressive nature of the tumor microenvironment and the expression of immune-inhibitory ligands, such as PD-L1/CD274 by the tumor and stroma are considered key factors limiting efficacy. The addition of checkpoint inhibitors (CPI) to ACT protocols bypasses some mechanisms of immunosuppression, but associated toxicities remain a significant concern. To overcome PD-L1–mediated immunosuppression and reduce CPI-associated toxicities, we used TALEN technology to render tumor-reactive T cells resistant to PD-1 signaling. Here, we demonstrate that inactivation of the PD-1 gene in melanoma-reactive CD8+ T cells and in fibrosarcoma-reactive polyclonal T cells enhanced the persistence of PD-1 gene-modified T cells at the tumor site and increased tumor control. These results illustrate the feasibility and potency of approaches incorporating advanced gene-editing technologies into ACT protocols to silence immune checkpoints as a strategy to overcome locally active immune escape pathways. Cancer Res; 76(8); 2087–93. ©2016 AACR.

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