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对《国内药的质量为什么上不去》中生物等效性问题的点评

2014/09/26 来源:原创
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导读
先说由于中国之前未开展质量一致性评价(体外溶出实验)导致“中国人目前通过医保购买到的大部分基本药物都是没有经过严格验证的仿制药”,再说生物等效性试验是黄金标准。我都搞糊涂了,究竟想说什么呢:究竟是生物等效性重要还是体外溶出实验重要。行文逻辑不通。
2012 年2 月13 日, 国务院印发了《国家药品安全“十二五”规划》,明确提出“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”。有了问题就要解决,于是《规划》提出,对2007 年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药,分期分批与被仿制药进行质量一致性评价,其中570 种纳入国家基本药物目录和临床常用的化学药在2015 年前完成,这570 种常用药品涉及2400 家企业,3.3 万个批准文号,九成以上的文号都是2007 年以前批准的。

换句话说,中国人目前通过医保购买到的大部分基本药物都是没有经过严格验证的仿制药。

一位医药行业的资深人士对此很有意见,他认为,生物等效性试验才是国际公认的黄金标准,体外溶出试验只能用于粗筛和质量控制,不能作为决定其是否能上市的最终标准。

自《Hatch-Waxman 法案》生效之日起,美国的仿制药就必须通过生物等效性试验后方可上市。

“人体是很复杂的系统,体外溶出只能部分地模拟人体内的情况,无法全面地反映出真实结果。”朱波对本刊记者解释说,“日本人普遍不愿意做临床试验,志愿者不好找,所以日本比欧美更看重体外溶出试验,但即使如此,人家也是先做完生物等效性试验,然后再用体外溶出作为生产过程中的质量控制手段。我们过去批的那些药根本就没做过生物等效性试验,与日本的情况很不一样。”

先说由于中国之前未开展质量一致性评价(体外溶出实验)导致“中国人目前通过医保购买到的大部分基本药物都是没有经过严格验证的仿制药”,再说生物等效性试验是黄金标准。我都搞糊涂了,究竟想说什么呢:究竟是生物等效性重要还是体外溶出实验重要。行文逻辑不通。

评:仿制药要和原研药达到一致性,必须在三个方面保持一致:1)化学物质一致性,包括API、杂质、颗粒和晶型;2)产品功能一致性,包括稳定性、溶出度、规格和使用条件;3)生物等效性。因此BE和体外溶出实验是不能相互替代的,缺一不可的。只不过中国之前只有要求BE,没有要求溶出度一致而已。

仿制药只有通过了生物等效性试验的考验,才能作为专利药的替代品而被允许上市销售。中国的仿制药之所以出了这么多问题,根本原因就在于中国的药品监管机构和医生群体都没有弄清楚仿制药的概念,不明白仿制药和所谓的原研药到底是一种什么样的关系,还以为两者的治疗标准有差别。”

评:这段话把监管机构和医生群体当傻帽了,每个治疗标准上推荐用药都是通用名,从来没有将仿制药和原研药做区分。

目前绝大部分发达国家的药监部门都要求生物等效性试验中的参比药必须使用原厂的品牌药,比如美国FDA将法定参照药列成目录,出版了一本橙皮书,里面几乎全都是专利药,除非极特殊的情况,制药厂必须从橙皮书中选择参比制剂,这就保证了评价标准的一致性。

食药总局所做的第二件事就是在2007 年出版了新版《药品注册管理办法》,进一步强调固体口服制剂一定要做生物等效性试验,并在试验方法上和国际接轨。但是,新的注册办法仍然没有从法律上、逻辑上明确必须和谁做参比,一些业内人士对此表达了不满。

评:2005年CDE颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》就写明了:参比制剂的质量直接影响生物等效性试验结果的可靠性,一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药。在无法获得原创药时,可考虑选用上市主导产品作为参比制剂,但须提供相关质量证明(如含量、溶出度等检查结果)及选择理由。

“仿制药的研发是一件技术含量很高的事情,国外药厂往往要做好几次生物等效性试验才能找到合适的方法。”上海徐汇区中心医院的主任药师余琛对本刊记者说,“有时即使做好几次都通不过,最终只好放弃这个项目,这样的案例屡见不鲜。”

这家医院是目前国内唯一一家通过WHO 生物等效性项目认可的I 期临床试验机构,通常情况下这个40 多人的团队每年只能承接十几个项目,平均每个项目大约需要100 多万元人民币,所以找这家医院来做I 期临床试验的都是一些大药厂,尤其是准备出口国外的药。

评:我知道徐汇区中心医院做1期临床试验还是很规范的、很不错的,但看了这段描述后我是不敢去做试验了,原因如下:1.太贵,一个24个受试者的BE收费要100万,其他医院只要36万-50万;2.效率低,40多人的团队一年才做十几个项目,看来床位很少,检测仪器也少;3.技术实力有限,文中说要做好几次生物等效性试验才能找到合适的办法,有时即使做好几次都通不过,这段描述是不对的,应该是指方法学的建立问题,除非很特殊的品种,方法学的建立和验证都是比较容易的,都是有文献可查的。采访完了还黑别人,这太不地道了。

可是,美国FDA 在生物等效性研究项目现场检查时会将研究药品留样,并带回去统一保存,以后出了事可以查证。中国药监局却自己不留样本,让企业自己留,这就给造假提供了机会。与此同时,目前我国I 期临床试验机构准入标准的失缺也是一个亟待尽快解决的大问题。”

评:这的确是个大问题,日本厚生省对样品的要求更高,CDE曾在2012年发布了《生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则(征求意见稿)》,做出了相应要求:(1)用于BA和BE研究的试验用药品(包括受试制剂和参比制剂,下同)提供至药品临床试验机构(以下简称试验机构)的方法;(2)试验机构随机抽取用于临床研究的试验用药品和用于留存的试验用药品的方法;(3)留存试验用药品的保存方法。但这个一直处于征求意见中,未见正式指导原则出台。

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