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罗氏阿瓦斯汀:身份尴尬的抗癌明星药

2011/12/30 来源:生物探索
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导读
阿瓦斯汀是FDA批准的第一个抗肿瘤血管生成的药物,罗氏明星药,上个月被吊销了乳腺癌治疗许可,去年引发了上海55人失明事件。

昨天,英国发布了一项代号为ICON7的研究,称阿瓦斯汀可以减缓化疗时卵巢癌的增长,但是并不能延长患者生命。这就意味着,阿瓦斯汀很可能无法获得美国FDA批准来治疗卵巢癌,虽然欧盟已经批准了这一点。这和上个月29日FDA正式决定撤销阿瓦斯汀治疗乳腺癌许可比起来,简直是小巫见大巫。对于我们中国人来说,提到阿瓦斯汀,就容易想到去年9月8日上海那一场失明事件:55个眼疾患者因为注射阿瓦斯汀失明,我们心里不免就有些抗拒。但不可辩驳的是,阿瓦斯汀确实是罗氏旗下的抗癌明星药,2009年,它为罗氏带来59亿美元销售额,大有赶超辉瑞立普妥之势。畅销的背后必定是有疗效在做支撑。这些正面负面的消息交织在一起,让我们无法给阿瓦斯汀下一个简单的定义,这是阿瓦斯汀的悲哀还是罗氏的悲哀呢?

阿瓦斯汀是FDA在2004年2月26日正式批准的第一个抑制肿瘤血管生成的抗癌药。它的作用机理很简单,就是抑制肿瘤血管生成,切断肿瘤营养供应,“饿死”肿瘤。说起来是很容易,但是从美国科学家福克曼提出“肿瘤血管内生”假说,到最后费拉拉(Napoleone Ferrara)在实验室把它实现、FDA最终批准它,中间整整经历了31年时间。

阿瓦斯汀出来后,果然不负重望,第一年仅在美国即就取得了15亿美元的销售额,2006年取得26亿美元的销售额,2009年达到59亿美元。费拉拉则因为阿瓦斯汀和另一个基于同类原理研制的乐明清获得了2010年的拉斯克(Lasker)临床医学奖。在医药界,拉斯克临床医学奖荣誉仅次于诺贝尔奖。

后来,有医生发现,阿瓦斯汀也可以用来治疗老年黄斑变性。老年黄斑变性是视网膜内新生血管造成的,多数老年人失明都是由此引起。阿瓦斯汀含有抗血管内皮增生因子(VEGF),因此也就能抑制视网膜内血管生成,从而起到治疗作用。但是,在阿瓦斯汀的说明书上并没有提到这一点,罗氏也没有向FDA申请这一适应症,所以如果医生使用这个药物,就属于超适应症使用,在有些国家,例如我国,是违法的。所以我国的医生都是在偷偷使用这个药物。

2010年9月8日,上海市第一人民医院给患者集体注射阿瓦斯汀,结果导致55个患者失明。监管部门最后给的结论是上海第一医院给患者注射的是“假药”。这里所说的假药并不是药物成分作假,而是因为医生对它的使用超出了规定范围。在我国,只要药品所标明的适应症或者功能主治超过规定范围的,就按照假药论处。   

安维汀的分装需要在无菌环境下进行,并在开启后尽快使用

也就是说,医院给患者注射的阿瓦斯汀是真的,问题可能是阿瓦斯汀受到了污染。阿瓦斯汀是一种生物制剂,是一种单克隆抗体蛋白,对环境要求极高,要在2-8℃的环境中保存,不能摇晃,拆封后保存时间不能超过24小时。而且罗氏生产的阿瓦斯汀都是100㎎装,而每次注射眼睛只要1.25㎎,所以医生在使用的时候要将其多次分装。阿瓦斯汀里面没有防腐剂,所以分装要在严格无菌的条件下进行,否则极易受到污染。人们推测阿瓦斯汀就是在运输和分装的过程中受到污染,才导致蛋白质变性,使患者眼睛失明的。

在美国,FDA对超适应症使用没有多大限制,只要医生和患者双方都同意就可以了。但是在中国不行,这属于违法用药。问题是,既然阿瓦斯汀可以治疗眼疾,罗氏为什么不向FDA申请这一适应症呢?

这要从罗氏的另一个药物乐明清说起。当时,费拉拉在实验室不仅研制出了阿瓦斯汀,也遵循同一思路研制出了乐明清,专门用于治疗老年黄斑变性。和阿瓦斯汀不同的是,乐明清价格非常昂贵。单剂量乐明清的治疗价格是单剂量阿瓦斯汀的40倍,乐明清每月1次治疗组患者的人均治疗费用为23400美元/年,阿瓦斯汀每月1次治疗组为595美元/年;乐明清按需治疗组为13800美元/年,阿瓦斯汀按需给药组为385美元/年。去年4月28日,顶级期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了一项关于乐明清与阿瓦斯汀治疗老年黄斑变性的对比研究,表明乐明清和阿瓦斯汀在治疗老年黄斑变性方面效果相差无几,这更为人们选择阿瓦斯汀治疗黄斑变性提供了信心。

美国的医生和病人曾经因罗氏公司禁用安维汀治疗眼病而集体反对

但是,把阿瓦斯汀用作眼科治疗,毕竟与专门治疗药物的乐明清不一样,药物分子、给药途径都发生了改变,这肯定会存在一些问题。

首先,医生需要将大剂量的阿瓦斯汀分成小剂量使用,如前所述,这存在着极大的被污染的风险。其次,阿瓦斯汀是全抗体分子,分子量约为乐明清的三倍。这就决定了两者在药物代谢半衰期和药物渗透效果上存在显著差异。阿瓦斯汀并不是按照眼科用药的标准生产,而乐明清在颗粒限制上则有着明确的要求。另外,即使病人用阿瓦斯汀治疗眼疾,由于FDA并没有明确规定这一适应症,因此很多医生,特别是我国医生,就不能光明正大地使用这个药物。从病人到医生,很多都希望罗氏能够申请阿瓦斯汀的眼科适应症,或者开发小剂量的阿瓦斯汀眼科用药。

但是罗氏并没有这个意愿。甚至2007年,罗氏旗下的基因泰克公司还向美国医生学会发公开信,反对将阿瓦斯汀用于治疗老年黄斑变性。其中的道理不言而喻。如果阿瓦斯汀可以用来治疗老年黄斑变性了,那乐明清怎么办?乐明清也是罗氏的重磅炸弹药,两者如此之大的价格悬殊,势必会造成乐明清滞销。

相反,从另一个方面,罗氏不遗余力地大力开发阿瓦斯汀新的适应症范围,从开始FDA批准的治疗转移性结肠癌和非小细胞肺癌到后来进行实验的乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌,明显看出罗氏是想把它所有的作用都榨出来。但是同样明显的是,这些都让罗氏失望了。乳腺癌治疗许可被吊销,前列腺癌临床试验失败,卵巢癌临床试验效果也不理想,罗氏或许要尝试着再投入十年、二十年或者三十年,开发出另一款药物。从另一个角度来说,如果罗氏为阿瓦斯汀申请了治疗老年黄斑变性的新的适应症,生产出专门适用于眼睛的版本,真的会损失很多吗?也许未必。药企的利润是一方面,可是药企最大的责任在于改善人类健康。如果只是一味逐利,不为人们的健康及实际情况着想,那么最后人们也会弃之而去,所谓的畅销最终只是昙花一现。

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