Immunity|“一线”药物抗炎的背后:Treg细胞不可或缺!
2020/08/05
Foxp3+调节性T(Treg)细胞是体内不可或缺的GC靶细胞,其通过Dex-miR-342-Rictor轴起作用。

糖皮质激素(GC)具有抗炎、抗过敏、抗毒、抗休克等作用,是临床上的常用药物,更是多种急、慢性炎症治疗的一线用药。但是,其抗炎作用背后的机制仍未明确。

2020年7月23日,《 IMMUNITY 》杂志在线发表了美国克利夫兰诊所勒纳研究所Booki Min团队的研究,题为“Anti-inflammatory Roles of Glucocorticoids Are Mediated by Foxp3+ Regulatory T Cells via a miR342-Dependent Mechanism”。该研究发现,Foxp3+调节性T(Treg)细胞是体内不可或缺的GC靶细胞,其通过Dex-miR-342-Rictor轴起作用


DOI:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.07.002

研究人员在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的模型小鼠中发现,在发病时给予地塞米松(Dex)治疗可以有效减轻临床症状、减少CD4+T细胞、降低Ifng、IL-4、IL-17等炎症因子的表达。然而, Dex不能提高Treg细胞缺乏小鼠(白喉毒素诱导)的生存率,且炎症因子表达亦无差异。同时,研究人员在过敏性气道炎症小鼠中也观察到相似结果。其后,研究人员将Treg细胞移植到Treg缺乏小鼠体内,明显提高了Dex治疗效果,其临床评分降低、生存率升高。


EAE鼠临床评分及生存率变化

Treg细胞是如何影响Dex疗效的呢?为了明确Treg细胞中GC信号转导(GR表达)对Dex治疗效果的影响,研究人员构建了Treg细胞特异性Nr3c1-/-(Foxp3-cre x Nr3c1fl / fl,Nr3c1ΔTreg)小鼠。研究表明,Dex可使Nr3c1WT小鼠EAE显著减弱,而不能改善Nr3c1DTreg小鼠的临床症状

与此同时,Nr3c1DTreg小鼠中枢神经系统(CNS)中CD4 +T细胞浸润范围更广。然而,其分泌的IFN-γ、IL-17更多,IL-10较少。并且,研究人员在过敏性炎症模型中也观察到相似结果。这表明,Dex并不影响Treg细胞的发育和趋化,而影响其细胞代谢及细胞因子的产生


EAE鼠临床评分及炎性指标变化

通过进一步对Foxp3+Treg细胞及效应T细胞进行RNA-seq分析和验证,研究人员发现,Dex可以特异性地诱导iTreg细胞中miR-342-3p表达,并导致其下游蛋白Rictor表达增高。相应的是,抑制miR-342-3p可降低Dex的治疗效果、提高Rictor表达。研究人员还对Treg细胞中miR-342-3p进行过表达研究,结果导致其Rictor的表达降低,而miR-342模拟转染的iTreg细胞无需Dex处理即可有效减弱EAE。然而,对Treg细胞中Rictor过表达则抵消了Dex的治疗作用。


基因调控对Dex治疗效果的影响


Treg细胞通过Dex-miR-342-Rictor轴发挥作用相关机制图

目前,糖皮质激素应用广泛,但其作用机制并未完全明确,本研究揭示了Treg细胞在糖皮质激素治疗炎症过程中的重要功能,使我们进一步了解糖皮质激素是如何调节炎症过程的,这对于今后其有效的靶向治疗至关重要。

参考文献:

Anti-inflammatory Roles of Glucocorticoids Are Mediated by Foxp3+ Regulatory T Cells via a miR342-Dependent Mechanism


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