是什么夺走了老年人的免疫力?Science子刊:产生IL-10 的 Tfh 细胞是关键
2020/08/05
研究发现,老年人的免疫系统没有变弱,而是被一组免疫细胞的活性抑制,并且这种抑制作用是可逆的。

在流感季节,我们通常会接种流感疫苗来进行干预预防。然而流感疫苗对于老年人的效力却不是太理想。这是因为衰老会导致严重的免疫功能障碍,从而降低疫苗的反应性。以前研究人员认为这是免疫系统不可逆的缺陷

7月29日,由美国辛辛那提大学医学院附属辛辛那提儿童医院带领的研究团队在《Science Advances》上发表题为“IL-10–producing Tfh cells accumulate with age and link inflammation with age-related immune suppression”的研究论文推翻了这一结论。研究发现,老年人的免疫系统没有变弱,而是被一组免疫细胞的活性抑制。研究人员将其称为产生白介素10的T卵泡辅助细胞(Tfh 10),这种抑制作用是可逆的。研究结果表明,消除这种免疫系统抑制作用可以触发老年人对疫苗接种的强烈反应。而且通过管理Tfh 10细胞以避免破坏细胞在抵抗其他类型疾病中发挥的有用作用,似乎也有可能增强疫苗的能力。


DOI: 10.1126/sciadv.abb0806

正如前文所说,衰老此前被认为会导致不可逆免疫功能障碍,同时衰老还有持续的低度免疫激活(所谓的“发炎”)特征,并伴随着高水平的白介素6(IL-6)。然而新研究发现,除了白细胞介素-6(IL-6)增加外,老年个体的血清IL-10(一种有效的抗炎介质)也有所增加,而IL-10会限制机体对病原体的保护性反应

在最新的研究中,研究人员进行了数十种不同的试验,试图查明IL-10不良水平的由来,最终揪出“元凶”——Tfh 10

具体来说,研究人员首先要确定老年小鼠中的IL-10水平是否真的升高了。他们使用了一种敏感的体内细胞因子捕获测定(IVCCA)来检测年轻小鼠与老年小鼠血清中的IL-10,结果发现,与年轻小鼠相比,老年小鼠血清中的IL-10水平增加了2到3倍。这表明老年小鼠的全身IL-10水平升高


老年小鼠的全身IL-10水平升高

接下来,研究人员要确定是哪种细胞使衰老小鼠中IL-10的产生增强。他们发现,CD4+ FoxP3 +T细胞(表达CD4和叉头状转录因子P3的T细胞)产生的IL-10随年龄略有增加, 而FoxP3 - CD4 + T细胞(表达CD4但不表达叉头状转录因子P3的T细胞)产生的IL-10随年龄增长的频率约为10倍。经过多项实验验证,最终表明CD4 +FoxP3 - T细胞是IL-10的主要来源

然后,研究人员需要进一步探究CD4 +FoxP3 - T细胞的哪个子集产生了大量的IL-10。他们发现,同时产生IL-21的IL-10+细胞的频率和总数显著增加,而IL-21通常由滤泡辅助性T细胞(Tfh)产生。经过实验验证,研究人员最终确定,老年小鼠中产生IL-10的CD4 + FoxP3- T细胞主要是Tfh细胞


老年小鼠中产生IL-10的FoxP3-CD4 + T细胞主要是Tfh细胞

大多数产生IL-10的细胞表现出Tfh表型,并且需要Tfh细胞因子IL-6和IL-21才能产生,研究人员将它们称为Tfh10细胞。接下来,研究人员试图确定年龄驱动的Tfh10细胞累积的生理相关性。由于疫苗反应性是老年人的主要问题,而Tfh细胞是疫苗反应的关键调节剂,因此首先研究了Tfh细胞对疫苗反应产生IL-10的能力。研究人员发现,在老年小鼠中接种疫苗后会出现抗原特异性Tfh10细胞,它们是产生IL-10的T细胞主要种群。结果表明,IL-10限制了年老小鼠中Tfh依赖的疫苗反应


产生IL-10的Tfh细胞在疫苗接种后出现,而IL-10限制衰老小鼠中Tfh依赖的疫苗反应

在小鼠中确定了Tfh10细胞的蓄积后,研究人员接下来要确定Tfh10细胞是否也在老年人中蓄积。由于Tfh细胞主要位于次要淋巴器官中并在其中起作用,因此研究人员分析了Tfh细胞在无免疫条件的年轻和年老器官供体的脾脏中的比例。结果表明,IL-10产量最高的群体是年老器官中的Tfh细胞,这与来自小鼠的数据一致,Tfh10细胞在老年人体内蓄积。这些发现解释了老年人疫苗反应性降低的原因。

当然,以上结论是在小鼠模型和人类细胞的试验中得到证实。在评估增加免疫系统对疫苗反应的能力之前,还需要进行更多的研究来证明Tfh 10细胞可以在人体内安全地进行管理。研究人员表示,目前正在测试IL-10阻断剂能否在较大的哺乳动物中恢复疫苗反应。他们的愿景是,将来改善老年人疫苗接种的效果。同时,衰老始于出生,对于缺陷免疫反应了解的越多,就能够找到克服这些缺陷的策略,从而帮助患有原发性免疫缺陷和其他免疫疾病的孩子。

参考资料:

IL-10–producing Tfh cells accumulate with age and link inflammation with age-related immune suppression

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