PNAS: BOK“无用”蛋白质对细胞有双向作用,或开启攻克化疗耐药的“新模式”
2019/07/17
最新研究发现,一种常见的蛋白质可以帮助癌症末期患者克服化疗耐药性,成为抗击癌症的主要武器。


5-FU(商品名Adrucil / Carac / Efudex)是目前世界卫生组织所给出的最有效的化疗药物之一,它主要用于对抗结肠直肠癌,乳腺癌,头癌,颈癌和呼吸道消化系统等癌症。但不幸的是,多达一半的转移性结直肠癌患者会在治疗过程中对5-FU产生耐药性。这使得抑制癌细胞增殖变得希望渺茫。


https://doi.org/10.1073/pnas.1904523116

近日,在《Proceedings of the National Academy of Sciences》(PNAS)杂志上所发布的一篇研究首次解释了癌症对5-FU产生耐药性的确切机制,并且发现一种鲜为人知的蛋白质竟然是攻克癌症的“阿喀琉斯之踵”,对开发克服抗药性药物具有重要意义。


Hamsa Puthalakath副教授 图片来源:La Trobe University

拉筹伯大学研究员Hamsa Puthalakath副教授作为第一发现者感叹到:“我一直认为自然选择将一些蛋白质保留下来肯定是有原因的。“ 他将困扰科学家们数十年的”无用“蛋白质——CL2家族凋亡调节因子BOK与5-FU抗性联系起来,并发现 BOK作为一种参与多种细胞过程的抗凋亡或促凋亡调节剂,能与一种叫做UMPS的酶进行结合并促成DNA的合成,从而激发细胞增殖活动。同时,在进行5-FU化疗时,这种酶可将5-FU转化为其毒性代谢物(5-FUMP)并携带进入增殖细胞中, 从而进行杀伤,抑制癌细胞增殖。

但癌细胞也不是等闲之辈,它能够机智的将BOK隐藏,从而伪装成休眠模式,躲过一劫,等化疗结束后,那些未被化疗杀死的癌细胞发生突变对药物产生抗药性,再次增殖的癌细胞也将对化疗更加敏感,从而难以被“杀死“,于是5-FU这种有效的化疗方式竟成为无意义的存在。

这一新的发现将帮助对化疗产生抗药性的患者找到新的治疗方案。目前,研究者们正在从控制BOK这一蛋白的“开关机制“出发, 试图研发一款可以克服抗化疗药性的药物,以期帮助在癌症晚期饱受化疗无效折磨的患者,抢救一线生机。

参考资料:

[1] Unlocking chemo-resistance in cancer

[2] BCL-2 family protein BOK is a positive regulator of uridine metabolism in mammals


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