老将出马: Kishi合成10克最复杂全合成候选药物
美中药源 · 2019/06/21
软海绵素是活性超高的抗癌药物。

本文转载自“美中药源”。


【新闻事件】:前天著名化学家Kishi小组与卫材科学家在《Scientific reports》上发表一篇软海绵素(halichondrins)衍生物E7130全合成的文章,题目也不算客气、叫做“A landmark in drug discovery based on complex natural product synthesis”。软海绵素是活性超高的抗癌药物,E7130是C52位氨基化衍生物。尽管剂量要求很低(现在日本开始的E7130一期临床起始剂量为25微克/m^2)、但因为软海绵素合成太复杂所以没有足够药物开始临床试验。今天这个工作开始用了109步反应、优化后为92步,E7130如果上市并按这个工艺供料将成为最复杂的全合成药物。作者合成了19.5 克的C52醇前体(纯度99.84% ),其中15克转化为11.5克的 E7130 (纯度99.81%)。整个合成在GMP环境下完成,最后纯化用的是反相中压色谱柱。

【药源解析】:虽然软海绵素是微管抑制剂但药理细节与其它上市微管抑制剂药物如紫杉醇、长春碱不同,所以这类化合物一直是个大家感兴趣的先导物。但因为合成困难只有一个简化版的类似物Eribulin(商品名Halaven)上市用于乳腺癌和软组织瘤,现在是卫材的主打产品。软海绵素因为超级活性和结构复杂性也成为热门的全合成目标,Kishi自己早在1992年就完成了软海绵素B的全合成。92步合成1毫克E7130已经是不小的成就、但在GMP环境下合成11克高纯度是完全不同的概念。做有机化学的都知道小量与大量反应结果可能完全不同,92步反应每步放大10000倍是对合成技术和胆量的考验。

虽然Kishi的合成技巧高于绝大多数制药界的药物化学家,但是限制工业界化学家研究软海绵素这样复杂先导物构效关系的还不仅仅是合成技巧。新药发现要平衡各个领域的风险与回报,靶点有易成药与难成药之分、化学空间有类药性与非类药性之分。如果没有太明显的原因大家自然选择激酶、受体这样易成药靶点,而远离磷酸酶、转录因子等难成药靶点。先导物也更愿意选择符合五规则等预测药物性质规则的所谓类药性高化合物,事实上从大量苗头化合物中挑选最佳系列也是药物化学的一个主要工作。有机合成虽然被认为是成熟学科,但合成难度也是选择的一个重要标准。很多制药公司如果刀压脖子是用能力做软海绵素类似物的,但这类项目很难在风险收益评估中占上风。

但是早期的风险收益评估并非精准科学,很多时候风险是无法规避的、只是从一种形式转化成另一种形式。人的本性是用未知、长远风险换取规避已知、眼前困难。CD19确实没有太大技术风险,但是700多个在临床阶段的CD19 CAR-T有几个能真正盈利?除了这样极端情况,大家一起挤在少数的低悬果实领域都在不同程度造成恶性竞争。缺少向高难项目拓展的魄力迫使大家去争夺少数成熟领域,令新药定价缺少价值支持。更合理规避合成困难这样障碍的策略是开发DEL、FBDD、SBDD这些的新技术,但这些技术如同马拉松比赛、前几公里看着都不错但到冲刺阶段一算账也不比天然产物更高效。软海绵素这样高技术壁垒的药物如果成功有不少优势,这在计算风险收益时也往往被低估、因为离今年的奖金比较遥远。因为合成困难专利过期后仿制药的侵蚀将不会像一般小分子药物一样猛烈,甚至可能象生物大分子一样有一些辅助专利保护。即使化合物本身没有足够治疗窗口,E7130这样高活性物质也可以作为ADC的弹头药物、这可以大大扩展适应症。

新药发现的偶然性极大,大家小算盘都一个打法减少了新药项目的多样性、降低了意外发现PD-1这样颠覆性药物的可能性。最近Kras等难成药靶点都有了较大幅度进展是个好迹象,但业界还要更加不拘一格选项目。世之奇伟瑰怪非常之观,常在于险远。

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