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遗憾!2017年,这13款“候选药物”未能挺过临床

2018/01/08 来源:生物探索
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导读
2017年已然落幕,生物探索启动了一系列盘点。细数过往的一年,有很多个的突破和成就,当然也留下不少遗憾和失败。1月3日,GEN网站推出一份让人叹息的名单,详细列举了“2017年在临床试验中惨败的13款药物”,包括6款针对癌症的治疗药物。这些失败,让不少企业股价暴跌、大幅度裁员,甚至于CEO离职。


图片来源:网络

近些年,医药行业得到迅猛发展,越来越多的新疗法、新药物上市,造福着原本无药可医的患者。2017年,FDA共批准46款新药,其中,有12款属于抗癌药物。另外,在癌症免疫疗法领域,两款CAR-T疗法(诺华的Kymriah、Kite Pharma的Yescarta)也相继获批上市,打破领域空白。

但是,新药研发因为技术门槛高、投入周期长、承担风险大而“充满变数”,这些不确定因素让不少药物未能挺过临床考验,甚至于造成患者死亡的糟糕后果。

2017年12月,Pfizer和Merck KGaA宣布其PD-1抗体Bavencio(avelumab)临床试验失败,未能达到总生存期的主要终点。彭博社的Max Nisen对此评价:这一失败反映了医药企业在肿瘤免疫领域“扎堆竞争”的混乱。

现在,GEN网站推出的这份“Unlucky 13”名单,,列举了2017年在临床试验中失败的13款药物(按首个字母排序),包括研发公司、药物类型、失败原因、公告日期等详细信息。

1、Brontictuzumab (OMP-52M51)


公司:OncoMed 制药

适应症:结直肠癌

药物类型:靶向Notch1受体的干细胞抗体

失败原因及影响:OncoMed 制药预计评估brontictuzumab与三氟尿苷(trifluridine)联合用于结直肠癌三线治疗的效果,却在临床Ⅰb期因为患者无法承受这一联合治疗而宣告失败,停止招募患者。随后两周,OncoMed裁去一半员工。

公告日期:4月17日,4月24日

2、CA4P (combretastatin A4-phosphate, or fosbretabulin)


公司:Mateon Therapeutics

适应症:铂耐药卵巢癌

药物类型:作用于微管蛋白的肿瘤血管阻断剂

失败原因及影响:在评估CA4P与基因泰克的阿瓦斯汀(Avastin)以及化疗药物联合使用治疗抗铂卵巢癌患者的临床Ⅱ/Ⅲ试验中,未能达到无进展生存期(PFS)的主要终点。Mateon为此裁掉60%的员工,并终止了该候选药物的研发工作。

公告日期:9月26日

3、Fovista (pegpleranib)


公司:Opthotech和 诺华

适应症:老年性黄斑变性(AMD)

药物类型:抗PDGF-B的聚乙二醇修饰适配体(Anti PDGF-B pegylated aptamer)

失败原因及影响:去年年初,公司启动的评估Fovista(1.5mg)与已上市单抗Lucentis联合使用的安全性和有效性(对比单独使用Lucentis)的两项临床Ⅲ期试验(OPH1002和OPH1003)均未能达到主要终点。

试验失败之后,Opthotech裁员约80%。7月,Opthotech和诺华修改了签订于2014年的合作协议,因为预计第三项临床Ⅲ期试验也会以失败告终(事实上,8月“预言”就悲惨地成真了)

公告日期:1月17日,7月10日,8月14日

4、JCAR015


公司:Juno Therapeutics

适应症:复发或难治性(r/r)成年人 B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)

药物类型:靶向CD19的CAR-T疗法

失败原因及影响:2016年,Juno因为JCAR015试验中患者死亡时间而先后两次暂停试验。4个月后(2017年3月),Jnuo宣布终止JCAR015的开发,因为其“超出预期”的毒性(导致5名患者因为脑水肿而死亡)

公告日期:3月1日

5、Levosimendan


公司:Tenax Therapeutics

适应症:低心排出量综合征(LCOS)

药物类型:钙离子敏感剂

失败原因及影响:Levosimendan在临床Ⅲ期试验中未能达到主要终点。这一失败导致Tenax股票在一天内下跌76%,从1.95美元跌至46美分。

CEO John Kelley在去年4月辞职,Tenax也开始考虑合并或者出售的出路。7月,美国FDA和加拿大卫生部一致认为Levosimendan需要启动另一项试验,以便以后的新药申请(NAD)。“我们正在评估临床、监管和财务等方面的能力和风险。” Tenax在第三季度的“Form 10-Q”中透露。

公告日期:1月31日,4月5日,7月28日,11月9日

6、Prophage G-200 (heat shock protein peptide complex-96, or HSPPC-96)


公司:Agenus

适应症:胶质母细胞瘤

药物类型:疫苗

失败原因及影响:Prophage G-200与罗氏的贝伐单抗(Avastin)联合使用,治疗手术切除但复发的胶质母细胞瘤患者。去年2月,Agenus宣布临床Ⅱ试验中失败。一个月后,Agenus宣布一项重组计划,将公司重心放在另一款疫苗以及两种免疫检查点抑制剂上。

这一重组取消了50个工作岗位,关闭了位于瑞士巴塞尔的一个工厂。

公告日期:2月21日,3月30日

7、SBC-103 (rhNAGLU enzyme)


公司:Alexion制药

适应症:黏多糖贮积症(MPS)ⅢB亚型

药物类型:酶替代疗法

失败原因及影响: SBC-103最初由Synageva公司研发,2015年被Alexion以84亿美元收购,收入麾下。2017年7月Alexion在第三季度Form 10-Q 报告中表示,7月停止了SBC-103的研发工作,因为在其临床Ⅰ/Ⅱ期试验结果并不理想。据悉,Alexion将在2018年年终裁员20%,并将总部从纽黑文市迁移至波士顿市。

公告日期:9月12日,10月26日

8、Serelaxin (RLX030)


公司:诺华

适应症:急性心力衰竭

药物类型:松弛素受体激动剂,一种重组型人源松弛素- 2激素

失败原因及影响:3月,诺华宣布Serelaxin在临床3期中未能达到主要终点(180天内降低心血管死亡概率,或者5天内降低心脏衰竭风险)。在第一季度的财务报表中,Serelaxin作为原因之一导致公司盈利同比下降17%。

公告日期:3月22日,4月25日

9、Tarextumab(OMP-59R5)


公司:OncoMed制药 和 GSK

适应症:小细胞肺癌

药物类型:靶向Notch2和Notch3受体的抗肿瘤干细胞抗体

失败原因及影响:“Tarextumab+化疗”的临床Ⅱ期试验未能达到无进展生存期的主要和次要终点。Tarextumab的失败导致OncoMed制药在两周内裁掉一半员工。

公告日期:4月17日,4月24日

10、Tirasemtiv


公司:Cytokinetics

适应症:肌萎缩性侧索硬化症(ALS)

药物类型:快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂

失败原因及影响:11月,Cytokinetics宣布中止其候选药物Tirasemtiv的开发,因为在临床Ⅲ期试验中它未能实现预期目标。Cytokinetics 官网显示:他们将从科研机构、监管机构寻求建议,以此评估重新启动Tirasemtiv的价值和风险。

公告日期:11月21日

11、Tozadenant


公司:Acorda Therapeutics

适应症:帕金森

药物类型:口服腺苷A2a受体拮抗剂(作为左旋多巴的辅助疗法)

失败原因及影响:7名患者在使用tozadenant治疗之后出现了脓毒症,其中5人死亡。Acorda在11月15日暂停新招募患者的Ⅲ期临床研究。5天后,Acorda宣布终止关于该候选药物的研发。在这七例脓毒症病例中,有4例与粒细胞缺乏(agranulocytosis)有关,其中有两名患者血液中缺乏充足的白细胞,而另有一名患者白细胞计数却超标。

公告日期:11月20日

12、Trabodenoson


公司:Inotek制药

适应症:青光眼

药物类型:首创新药,靶向A1亚受体的高选择性腺苷类药物

失败原因及影响:1月,Inotek宣布其关键候选药物trabodenoson在临床Ⅲ期试验中未能达到主要终点

这一失败导致股价在半天时间内暴跌64%,降至2.20美元。7月,Inotek停止了对trabodenoson的开发,因为其在固定剂量的联合试验中再次失败。9月,公司发布公告称已与致力于基因疗法的公司Rocket Pharmaceuticals达成并购协议,预计将在2018年第一季度完成。

公告日期:1月3日,7月7日,9月12日

13、Vadastuximab talirine (SGN-CD33A)


公司:Seattle Genetics

适应症:老年急性髓细胞白血病(AML)、高危骨髓增生异常综合征(MDS)

药物类型:靶向CD33蛋白的抗体药物复合体(ADC)

失败原因及影响:6月,Seattle Genetics终止了该候选药物的Ⅲ期临床试验,以及其他的相关试验。两天后,FDA暂停了该药物的临床研究申请,要求直至禁令解除不得启动相关试验。

公布日期:6月19日


图片来源:Getty Images

编者后记

新药研发充满了不确定性,后期研发的失败率超过50%。除了这些折戟在临床期的药物之外,已上市药物同样面临着时间的考验。让人无奈的是,去年伦敦国王学院、经济学院的科学家们在《BMJ》期刊发表一篇文章揭示,2009–2013年间欧洲药监局批准的48款药物中,大多数(39 or 57%)并未改善患者的生存率或者生活质量。这再一次提醒医药人,追求创新、突破的同时需要保守严谨的科学态度和事实,毕竟这是一项关乎健康的事业。

参考资料:

Unlucky 13: Top Clinical Trial Failures of 2017

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