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治愈血癌

2017/12/30 来源:南方周末/袁端端
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导读
“人类能否治愈癌症”这一全球难题,如今有了最新答案。在血液肿瘤方面,一项此前备受争议的疗法获得了突破性进展。在医疗界欢呼、投资界看好的另一面,这一疗法也面临着不良反应难控、各类医疗机构良莠不齐、监管亟待出台的现实问题。


▲6岁的奇奇坐在具有新风系统的治疗床沿,他所接受的CAR-T疗法,正引起国内外聚焦。(南方周末记者 袁端端/图)

本文转载自“南方周末”,原标题:治愈血癌。

多年之后,以CAR-T细胞疗法为代表的基因治疗终于成为临床上的现实,并可能将改变千万肿瘤患者的命运。

2017年成为了当之无愧的“CAR-T元年”。

在这一年,美国食品药品管理局(FDA)批准上市两款针对血液肿瘤的CAR-T治疗药物。在中国,12月11日,南京传奇生物科技有限公司(以下简称“南京传奇”)成为第一个CAR-T疗法的临床申请者。这样行业里程碑的事件随后让相关生物公司股票一片飘红。

次日上午,国务院总理李克强来到武汉协和医院看望白血病患儿,在听到专家介绍CAR-T疗法效果后,李克强赞叹不已:“我感到很高兴,也很欣慰!一些发达国家早在数十年前就提出要攻克癌症发病机理,现在我们国家攻克癌症的研究和治疗技术也上了一个新台阶。”

最新消息是,12月19日,《自然》杂志发布2017年十大人物,全球首位接受CAR-T疗法并已痊愈的儿童艾米丽•怀特海德入选,她的代表词是“生命的嘉奖”。

如今,超过一千名白血病或淋巴瘤患者接受过相关的临床试验,其中绝大部分患者的存活时间超过了预期,近百人甚至痊愈。一场前所未有的医学革命正在来临。


▲2017年12月12日,李克强总理在武汉协和医院看望白血病患儿,听取了专家介绍CAR-T技术。(中国政府网截图/图)

1、“坐上冲向癌症的战车”

9岁的奇奇戴着蓝色米奇小口罩,在医生办公室玩耍。没人相信这是一个月前,在ICU(重症监护室)备受骨痛折磨,碰都不能碰一下的白血病患儿。

这种病唯一彻底的治疗方法就是骨髓移植,但对奇奇来说,这太危险了。在不足一年时间里,他的病情已三次复发,并对最好的化疗药物耐药。

被多家医院表示无法治疗后,父亲高东海从闺女那听说有一种国外新疗法。别无选择,他们找到位于北京燕郊的燕达陆道培医院。“道培是国内最早开始CAR-T临床试验的医院之一,至今已完成了230余例,是全国单中心例数最多的医院。”该院医疗执行院长陆佩华教授告诉南方周末记者,CAR-T疗法,即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,是一种在血液肿瘤上有着显著疗效的新型细胞疗法,也被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

小学三年级文化的高东海夫妇听不懂上面这些深奥的医学名词,只记得女儿形象地比喻,CAR-T这个英文单词是小车的意思,治疗奇奇的是一辆冲向癌症的战车。和以往所有“杀敌一千、自损八百”的癌症治疗手段不同,CAR-T是利用自身活的免疫细胞,提取改造来消灭癌细胞。

血液里的免疫T细胞扮演着健康战士的角色,1茶匙血液中含有约五百万个T细胞,它们构成了人体强大的防御系统。但有时T细胞会被狡猾的癌细胞迷惑,识别不了“敌人”。而改造后的T细胞,能识别特异性肿瘤抗原的受体表达,就像是带着GPS的“定向巡航生物导弹”,精准打击癌细胞,又不伤害正常细胞。CAR-T首先在血液肿瘤上得到成功,正因为这类肿瘤都拥有一个非常突出的抗原CD19,目前大部分CAR-T疗法都是以此为靶标的。

不过,目前这一疗法只限于血液癌症,如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤,而不是更广泛的实体瘤(乳腺、肺等器官的癌症)。一部分原因在于,癌症特异性的T细胞难以运送到肿瘤组织中。

2、一次将癌细胞消灭为0%

2017年10月27日,奇奇的“战车”之旅开始了。

尽管CAR-T是一次性疗法,但制备流程复杂,通常有以下步骤,第一步是从患者身体采集T细胞;第二步是对T细胞进行活化;第三步最为关键,是通过一些病毒把嵌合抗原受体转入T细胞内,使其表达到T细胞表面;第四步再对这些T细胞体外培养、扩增,一般一个病人需要几十亿乃至上百亿个CAR-T细胞。最后一步便是把CAR-T细胞回输到患者体内,并配合密切监控。

因为主治医师在实施前认真交代了不良反应和可能的险情,高东海特别担心,不知道这袋看似和盐水一样的液体会给儿子带来什么。整整一个星期,他晚上不敢离开病床半步,担心医生口中最危险的“细胞因子风暴”会随时降临。

美国宾夕法尼亚大学研发CAR-T治疗法团队负责人卡尔教授将改造后的T细胞称为“连环杀手”——仅仅一个改造后的T细胞就可以杀死10万个癌细胞,但这也是引发致命问题的源头。因为需要对患者自身T细胞进行重新“编辑”及“回输”,在这一过程中,免疫系统常被过度激活而攻击机体,可能引发十分凶险的细胞因子风暴,临床表现包括病人高烧不退,呼吸困难,抽搐等等,有的会出现生命危险。难度就在于,这样的免疫反应在每个人身上千差万别,毫无规律可言。

“一些人细胞因子风暴反应强烈,2015年我们刚开始做的时候,出现了几例死亡的病人,现在已经控制得很好,处理并发症也很有经验了。”作为最早开始临床研究的医院,陆佩华和团队一直小心翼翼。

在国际上,这也是最受关注的问题。就在FDA正式批准跨国制药公司诺华使用CAR-T一周后,FDA暂停了Cellectis公司正在进行的CAR-T临床试验,原因是该公司的试验中出现了首例死亡病例。此前,一些生物制药公司的试验也出现了死亡案例。

还好,奇奇的反应并不强烈,只是发烧了两天,最高40度。这对他来说,已是司空见惯,但回输后的某一天,睡醒之后,奇奇忽然感觉“想闹了”。“我觉得奇怪了,反正睡醒了,就想闹了!”他在病房里跳来跳去对南方周末记者说。

回输后第15天,奇奇做了骨穿(抽取骨髓液检测细胞血中的癌细胞),结果“一点癌细胞残留都没有了”。第30天,做了腰穿(抽取脑脊液检测颅内是否有癌细胞),“残留为0%”。

“医生把我的细胞培养成了战士。”奇奇形象地描述,他相信战士们已经把全部敌人都打败了。


▲艾米丽•怀特海德(图中间)是美国第一位接受这一技术治疗的儿童。图为2014年她和家人出席第四届癌症慈善基金会。(视觉中国/图)

3、关键的美国小女孩

CAR-T疗法并不是近年才兴起,早在1989年,美国科学院院刊上出现了首次报道,但因为难如人意的效果和难以控制的副作用,第一代CAR始终未能发展起来。

在6岁的小女孩艾米丽•怀特海德临床成功之前,没有任何人包括药企、FDA、医生、病人会不切实际地把“治愈癌症”作为目标说出口。

2011年,卡尔教授——这位CAR-T研发过程中最重要的医生科学家,攻克了无数难题,终于在一例慢性白血病患者身上取得突破。这一技术开始在更多人身上尝试。

最开始没人抱什么期望,临床试验的结果却出乎意料。2012年,艾米丽•怀特海德是第一位接受这一技术治疗的儿童,尽管出现了严重的副作用,但她奇迹般地恢复了健康,至今已6年时间。这个案例激励了许多科学家和研发者,有人甚至称:“如果没有艾米丽的成功,CAR-T再有十年也无法获批。”

之后,卡尔的CAR-T治疗技术被美国科学杂志在2013年和2014年评为科学突破性进展。艾米丽的奇迹在不断复制。

诺华公司表示,2015年4月至2016年8月期间,63名患者参与了他们和卡尔团队的CAR-T临床试验,其中52人病情好转,40例在输注后的前3个月内实现完全缓解(观察到肿瘤消失)。“对于复发或难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者这类危重病来说,这是极其高的救治率”。

2016年,艾米丽就医的费城儿童医院最新数据显示,CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)患者1年完全缓解率为93%,总生存率为79%。这被FDA称为“突破性治疗”,随后2017年,诺华和凯特的两款CAR-T产品先后上市。

至此,血癌不再是“不治之症”。2017年10月5日,顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上,刊登了一篇题为《悲剧、坚持和机遇——CAR-T疗法的故事》,作者回顾了CAR-T19细胞治疗的发展历史及挑战。

“如果CAR-T19的发展是一部戏的话,那么这出戏的主要演员是病人、免疫学家、医生和人类最精华的精神:乐观、坚持和追求知识与生命的执著。”美国南卡罗莱纳医科大学李子海教授评论道。

4、中国团队弯道超车

短短五十天,两种CAR-T产品的全球获批,均引起了强烈的市场反应。目前全球有数百个CAR-T临床试验项目正在开展,中国也不例外。奇奇接受的CAR-T技术就是国内一家名为艺妙神州的本土公司研发,该公司与道培医院合作。最近,艺妙神州宣布完成新一轮融资,总额达5000万元。

在艺妙神州CEO何霆博士看来,“中国的CAR-T技术的水平和疗效不比国际差。”

和其他的新药领域竞争格局不同,在CAR-T疗法的研发上,中国首次比肩美国并列第一梯队,而欧洲和日韩则大幅落后。南方周末记者查询全球最大临床试验网站“ClinicalTrials.gov”发现,美国相关临床研究有70个,而中国多达119个,全球第一。因此,一些在美国无法参加临床试验,而到中国却能获得治疗的欧美患者也时有出现。

行业里通常把凯特(Kite)、诺华(Novartis)、朱诺(Juno)称为CAR-T治疗三巨头,前两家已有产品获批。而国内几家中外合资的生物企业也引人瞩目。2016年4月,Juno与药明康德联合成立上海药明巨诺生物科技有限公司,专攻细胞疗法。而最近,复星医药和Kite的合资公司复星凯特在上海张江举办了细胞治疗基地启动仪。有预测说,按照目前进度,复星凯特引进的KTE-C19极有可能是首款中国上市的CAR-T产品。

这对监管者是难度不小的考验。CAR-T至今仍属一种个性化治疗方案,不同于其他疗法,患者可以在家自行服药。CAR-T治疗的患者,方案执行与医院无法分离,且风险性较高,技术操作难度大。

中国对细胞治疗的监管过程较为曲折,也曾出现过魏则西这类的不良事件。直到2016年底,国家药品审评中心(CDE)发布《细胞制品研究与评价技术指导原则》征求意见稿时,细胞制品的监管属性才明确——未来将按药品评审,而非医疗技术。因此,在正式递交临床试验申请之前所做的临床数据,理论上来说,只能成为将来申报注册的参考,而非证据。

“我们正密切关注国内外的进展,组织编写了‘细胞制品研究与评价技术指导原则’希望尽早出台,对相关产品研发起到指导和规范作用。”国家食品药品监督管理总局(CFDA)药化注册管理司副司长杨胜对南方周末记者说,现在文件出台已经到最后阶段,就等获批了。

“目前国内做CAR-T仍是有两条通道,一条是走卫计委的科研性质的临床试验,另一条是走我们的药品申报通道,对于企业来说,如果将来希望能做成正式的产品并上市,走我们这条路是最好的。”CDE首席科学家何如意博士告诉南方周末记者,他们和相关企业开过好几次沟通会,企业都在准备申报资料,积极性很高。

何如意补充称,“不必等细则的正式稿出台,现在就可以申报,我们会接收,也鼓励申报。”南京传奇的临床申请便是最新一例。

这样明确的信号也给投资人吃下了“定心丸”。

“现在是CAR-T投资最好的开始。以前细胞治疗进入门槛较低,监管不够完善,没有好的政策环境,也不敢轻易投资。”创投公司元禾原点合伙人赵群告诉南方周末记者,对于投资界来说,最大的利好是中国对细胞治疗的监管从技术变为了药品。

多个受访者向南方周末记者反映,在监管明确之前,不少公司和医院合作不够规范,质量参差不齐,一部分甚至收钱治疗,每次5万元,且疗效不明。事实上,临床试验是不允许对患者收费的。

“按药监管,让行业刚开始就有一个很好的指南和方向。否则,出了问题也很难知道,又会陷入‘一放就乱’的境地。”药明巨诺CEO李怡平说,他倒不担心行业参与者过多的问题,“如果治疗的有效率只有50%,我们还是会觉得愧对另外50%的病人,只有获得更多临床数据积累以后,才能知道哪些病人最可能从治疗中获益。”

5、风险和未来

在接受CAR-T治疗的一个月后,奇奇准备骨髓移植了。因为移植后患者的抵抗力几乎为零,所以一切都要在无菌仓中进行。病友们都说,“这看着一点没病,哪像是要进仓的孩子呀!”

但陆佩华知道,这样的成功容不得半点懈怠。

CAR-T最大的问题是,维持时间不稳定,容易复发。无论国内外,临床试验的很多病人会在一年内复发,有的一两个月就复发了。

“一些报道称某个CAR-T产品的缓解率在90%以上,这通常是治疗后3个月甚至是更短时间的数据,最终并不一定能有这样高的治愈能力,我们不能被一时的数据迷惑。当然,对于已经耗竭了任何有效治疗的病人来说,超过1/3能获得完全缓解已经是非常革命性的进步了。”复兴凯特总经理王立群在2017年生物医药创新年会上说。

“这一疗法风险仍需警惕,所以不是终末期的疾病很难开展临床试验,而且治疗效果因人而异,就更考验产品和研究者了。”某跨国药企高管告诉南方周末记者。这对中国也是提醒:国际上参与CAR-T研发的几家公司都出现了严重的不良反应事件,但中国上百个试验项目,却没有任何公开的不良反应信息。

北医三院血液科也在和两家生物公司合作。医院对产品的筛选十分谨慎,即便是厂家提供可直接使用的细胞,他们也会再次检测,确保安全有效。“国内很多厂家在做,但每家工艺都不同,如何规范、如何标准化,都是考验。”该科主任医师景红梅说。

“工艺是决定产品疗效、安全性的首要条件。其二是质量控制,质控的成本会占到CAR-T生产成本的60%-70%。”李怡平强调,虽然全球3大巨头的产品都是从学术机构获得的,但是最终产品要实现商业化,就需要不断对工艺进行改造优化,提高产品质量的稳定性。

这对国内企业也是一样。据了解,中国很多早期CAR-T的研究和制备是由临床专家在医院实验室完成的,其产品在患者身上使用,有些开始时效果还不错,但要继续保持稳定疗效,后期严格的产品质量控制则非常关键。

据了解,国内目前大部分进行CAR-T临床的医院会在病人完全缓解后衔接骨髓移植,以达到更好的效果。但何霆说,他们在科研上并没有发现嫁接骨髓移植对治愈白血病更有效的证据。

此外,CAR-T产品售价高昂。目前的两款产品,首先上市的Kymriah售价47.5万美元,诺华公司采用了灵活的“按疗效付费”吸引患者。而之后上市的Yescarta尽管售价稍低,但也要37.3万美元,目前为止只有5名病人使用。

“我们希望所有的病人都有机会试一试,但如果售价太高,又不能保证疗效,就很难。”每天,景红梅都会遇到无路可走的病人来到北京向她求助,但在没有新疗法之前,这些终末期的患者只能无奈返程。

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