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【精华速递】中国药物基因组学学术大会第二天

2017/10/28 来源:生物探索
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导读
10月27日,2017西安全球硬科技创新大会首场论坛——第四届中国药物基因组学学术大会暨首届中国个体化用药-精准医学科学产业联盟大会在西安隆重开幕。本次大会以“药物基因组助力未来健康”为主题,旨在展示以药物基因组学为核心的前沿技术在精准医疗和未来健康的研究、应用和实践。

10月27日,2017西安全球硬科技创新大会首场论坛——第四届中国药物基因组学学术大会暨首届中国个体化用药-精准医学科学产业联盟大会在西安隆重开幕。本次大会以“药物基因组助力未来健康”为主题,旨在展示以药物基因组学为核心的前沿技术在精准医疗和未来健康的研究、应用和实践。

10月28日,惠汝太、陈松长、马爱群、吴开春、崔亚丽、周俊、许恒、颜真、颜桦、刘琳娜、刘端、秦胜营等多位专家在大会上进行了精彩的主题演讲。

惠汝太:对付顽固性高血压,我们需要药物基因组学


来自于北京协和医学院、中国医学科学院阜外医院的惠汝太教授进行了题为《遗传分子变异为基础的降压治疗》的演讲。惠汝太教授介绍道,目前已有23类104种常用降压药,但是高血压负担却有增无减,患病率反而持续增加。美国权威估计,美国目前的治疗至少30-50%无效或者有害,每年会因此浪费掉8200多亿美元。而且,美国医疗每年会因为失误造成5-11万人死亡,221万人受到不同程度的健康伤害。这些数据提醒我们,精准医疗很有必要。

惠汝太教授以一个实例说明了高血压精准治疗的重要性, 2006年他们曾治疗过一个22岁的大学生,患有高血压,且4个降压药都没有效果。临床特点是少年高血压,继发性概率很高。诊断后发现他属于Liddle氏综合征。经过基因检测找到突变,并进行针对性治疗(钠通道阻滞剂)。

惠汝太教授希望降压药基因学能够帮助选择最佳的治疗方案且控制副作用、改善临床效果的降压药。他认为这一领域面临的最大挑战是已有的降压药作用于单个靶点或者单个器官,导致疗效、副作用难以预测。样本量有限,血压反应范围很宽。所以需要独立列队样本重复基因组识别研究。惠汝太教授认为,基因检测指导药物临床应用在未来5-10年内很有可能实现。但是,在这之前还需要付诸很多努力,特别是前瞻性临床后果研究。

陈松长:表观遗传疾病,可在胚胎阶段进行阻断

来自于上海国际和平妇幼保健院的陈松长博士进行了题为“表观遗传疾病与胚胎基因诊断”的演讲,分享了妇幼保健院在这一领域的相关工作。陈松长博士提到,常规遗传学无法解释同卵双生子的性状差异(不同的肤色、不同的体重、不同的易感基因)等现象。解放初期,人均寿命在50-60多岁之间,现在上海市人均寿命已经达到80多岁。这种变化跟表观遗传有关。它不改变DNA序列,最重要的一点是不遵循孟德尔遗传定律,主要的机制包括DNA甲基化、基因组印记、基因沉默等。研究发现,精子的基因印记建立早于卵子,开始于出生前。

现在已经构建了针对单基因病的孕前和产前防控体系,希望能够在胚胎的时候进行阻断,选择优良的胚胎进行移植。陈松长博士和同事们目前已经做了超130种单基因遗传疾病的诊断,这种检测可以从源头上控制出生缺陷,避免非意愿性流产。现有的胚胎诊断主要检测染色体结构或数目异常、单基因遗传疾病。

马爱群:精准医学在心衰领域的应用前景


西安交通大学心血管病研究所所长马爱群教授在会上做了《精准医学在心衰领域的应用前景》的报告。马爱群教授提到,心力衰竭治疗残存风险很高。治疗措施针对性不强可能是核心问题。目前心力衰竭治疗靶点的两大误区,一是都是病理生理学层次,二是缺乏以病因为基础的治疗靶点。理想的治疗靶点应该包括三个层次,病因,病理生理学和对症三个层次,现在最重要的层次病因层次没有。精准医疗今后可能对高残余风险方面产生一个很好的解决方案。基于包括疾病分类、精准诊断、疾病治疗靶点精准选择、药物精准选择和精准预防这几个方面。

马爱群教授认为,精准医学和基因检测,蛋白质组学和大数据,有可能对心力衰竭的病因、发病机制、治疗靶点和治疗效果有些作用。心力衰竭是一组异常性临床综合征,与遗传背景、病因、疾病发展阶段等具有较大的个性体差异。精准医学在治疗领域的应用过程当中,还是刚刚起步,在诊断领域当中还是在做,但是这是一个非常好的前景,马爱群教授希望,在这个领域当中,中国人能够走在世界的前面,因为中国有很好的遗传资源,有很好的组织资源。

吴开春:消化系统疾病如何实现精准诊疗?


第四军医大学西京消化病医院副院长、主任医师吴开春教授主题报告环节给大家分享了围绕消化系统疾病实现精准诊疗的最新进展。吴开春教授从诊断和治疗两方面来说明消化系统疾病如何实现精准诊疗。

比如,对于胃癌而言,早期诊断很重要。根据TCGA分型,胃癌可以分成4个类型,包括基因稳定型,EB病毒感染型,微卫星不稳定型和染色体不稳定型。但是这种分类方法真正应用于临床,还需要很多工作。外显子测序鉴定不同亚型、不同位置的胃癌关键基因,可在现有的分型基础上添加信息。

在具体治疗过程中常常会借助激素、免疫抑制剂等生物制剂,这些药物面临副作用、耐药性等问题。可以根据精准医疗检测药物代谢。值得注意的是,精准医疗若只针对一个靶点是远远不够的。对于消化系统的精准治疗来讲,目前无论是诊断还是治疗都已经进入临床,还需要大量的基础转化研究。这需要研究人员展开合作,共同推进精准医疗的发展。

崔亚丽:以GoldMag金磁微粒构筑普适的临床诊断创新平台


来自西北大学生命科学学院的崔亚丽教授做了题为《以GoldMag金磁微粒构筑普适的临床诊断创新平台》的主题报告。崔亚丽教授在纳米生物技术和纳米医学领域从事工作近二十年,发明了具有我国自主知识产权的金磁微粒(GoldMag® Particles)。GoldMag®金磁微粒获第十九届全国发明展览会金奖、发明家协会国际联合会颁发的“最佳创新奖”。此外,由她带领的团队研制的MTHFR C677T基因检测试剂盒(PCR-金磁微粒层析法)被国家药监局认定为“创新医疗器械产品”。

报告中,崔教授介绍称,GoldMag®金磁微粒是稳定的、分散的,但是一旦有磁场,它又具备磁分离的性质,撤去磁场之后,这种材料重新稳定分散在机体里面。对生物医学来讲,这是非常有效的工具。同时,GoldMag®金磁微粒具有光学性质,它是具有颜色的。目前团队将这种材料在MRI成像、靶向给药这些领域做了一些基础研究,并发表了一些文章。同时,她还在报告中介绍了团队怎么样把这样的一些材料用在临床诊断上,包括用在分子、基因分型的检测,以及磁定量的免疫检测。此外,她还介绍了POCT技术的发展、意义以及团队开发的相关产品现状。

周俊:解析中国精准医疗产业链图谱


火石创造的周俊博士进行了题为“中国精准医疗产业链图谱”的演讲,主要从数据和产业链的维度分享了在药物基因组学和精准医疗方面的工作。周俊博士谈到,药物治疗的有效性和毒性目前存在个体差异,用药有效率平均不到30%,是非常低的。在肿瘤治疗方面,药物的无效率非常高。同时,不同体内药物浓度和总量情况下,药物会产生一些不良反应,国内一些住院病人因药物不良反应住院和死亡的非常多。

药物基因组学是一个桥梁,方便选对药、选对人、用对量。2016年科技部发布了关于国家重点研发计划、精准医学研究项目、重点专项,到目前有很多精准医学的项目已经上升为国家战略。在精准医疗中,高通量测序技术是核心环节,而且随着NGS的发展,药物基因组学的研究突飞猛进。国内药物基因组学在大量科研机构的努力下快速发展,很多基因测序企业也纷纷布局药物基因组学。同时随着高通量测序技术的发展,数字PCR技术发展ctDNA逐步进入了市场,液体活检有望代替组织活检成为肿瘤早筛的主要手段。目前国内在这个方向融资有32笔,11笔超过1亿元,平均每笔3.3亿人民币。

周俊博士在报告最后提到,人工智能也是一个未来趋势,人工智能结合精准医疗,在复杂数据中寻找疾病的因果关系,预测相互联系,为精准治疗提供基础。具体来说,在临床前研究方面,人工智能通过深度学习,模拟构效关系,提高筛选效率。在临床研究方面,它可以结合医院数据,快速找到符合条件的病人。所以从整体来看,人工智能和大数据分析和研究,可以助力整个精准医学往前推进。

许恒:多层面药物基因组标志物的研究和进展


来自四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室的“青年千人”许恒研究员做了题为《多层面药物基因组标志物的研究和进展》的报告,分享了他对药物基因组学的理解和最新的一些进展。报告称,在疾病治疗中,药物的有效性存在显著的个体差异。此外,药物的不良反应造成了大量的致住院致死现象,越来越受到了人们的关注。现在,我们的目标是,从“千人一个标准”的传统用药方式转变为“每人一个标准”的个性化用药方式。

对药物基因组学来说,它一直伴随着不同阶段的新药开发和治疗方案的优化更新,所以,只要有新药和新的疗法,药物基因组会永远不停地发展下去。目前药物基因组学领域主要存在的两大问题是:1)位点探索,大量的药物基因组位点和药物靶点尚未确定和系统研究;2)人种差异,已知的药物基因组位点绝大部分基于高加索人的研究,针对中国人和东亚人的原创性研究比较少。

报告的最后,许恒研究员表示,希望以后,根据患者的序列,我们就能判断出最好的治疗方案,达到最好的治疗效果。这也是药物基因组学发展的一个方向。

颜真:无标记定量蛋白质组揭示胃癌分子差异与标志物研究


第四军医大学药学院药物基因组学教研室/全军基因诊断技术研究所的颜真教授进行了题为“无标记定量蛋白质组揭示胃癌分子差异与标志物研究”的演讲,分享了他们在利用蛋白质组学平台,筛选与胃癌相关的生物标志物的研究心得。胃癌是我国高发肿瘤,其发病的分子机制尚待阐明,相关预警、诊断、治疗、预后监测的生物标志物缺乏是阻碍胃癌防控的关键因素。颜真教授的课题组应用无标记定量蛋白质组技术,分析了配对的手术切除患者的胃癌-癌旁组织蛋白表达谱,鉴定获得146种差异表达蛋白,其中22种在胃癌中为首次发现。

生信分析显示差异蛋白主要参与细胞代谢等相关的生物学过程,构成的相互作用网络呈现三个主要的动态簇。他们针对其中4种核酸结合蛋白的qRT-PCR、WB和IHC验证了hnRNPA2B1、hnRNPD、hnRNPL和YBX-1在胃癌组织高表达。hnRNPD主要表达于肿瘤细胞核,通过结合靶分子的mRNA而促进胃癌细胞增殖与迁移,促进细胞周期,抑制细胞凋亡,并通过YBX-1-PI3K/AKT/mTOR信号通路参与胃癌细胞的增殖,影响胃癌的发生发展。

通过关联研究,颜真教授的课题组发现,PLCE1的SNPs与胃癌风险具有密切的相关性。PLCE1在胃癌与癌旁组织的表达具有可变性,但rs3765524和rs2274223基因型影响PLCE1表达,minor型PLCE1表达明显高于野生型;minor型PLCE1 过表达可促进细胞增殖、迁移和克隆形成,促进EMT过程,并且与胃癌细胞对化疗药物(HCPT,DOXO,5-FU)的耐药相关。耐药形成与PLCE1促进DNA-PK表达、促进高尔基体重塑与分散相关,联合应用DNA-PK抑制剂可以逆转PLCE1相关的胃癌细胞耐药。该研究为胃癌的诊断和有效治疗提供了候选分子标志物。

颜桦:基因检测在个体化用药领域的大作为


陕西省精准医学基因检测工程研究中心、陕西精准医学基因检测示范中心、陕西佰美医学检验实验室的颜桦博士给大家分享了个体化用药基因检测的应用系统方案。目前,药物治疗在有效性和毒性方面存在个体差异,最早可追溯指2001年的相关文献报道。中国每年因为用药不良反应而耗费的医疗费用高达40亿元,这对于国家和社会来说是非常沉重的负担。

而用药基因检测能对这些现状加以改善。以肿瘤患者为例,用药基因检测可以降低无效治疗,使临床治疗有效率从30%提高至50%以上。同时,它可以降低60%的医疗费用,确保40%的患者规避无效治疗带来的副作用。总体而言,精准用药基因检测有3大目的:第一、确定药物的敏感性,以便选择合适的药物;第二、制定个体化用药剂量,确保提高药物的有效性;第三,减少不良反应的发生,增加药物的安全性。最终,我们的目的是安全合理且个体化地用药。

颜桦博士表示,伴随着NGS、液态活检技术的发展,我们已经拥有了系统全面的肿瘤个体化精准医疗的基因检测产品。除了肿瘤,包括心血管、神经类疾病都涉及药物基因检测需求。个体化用药基因检测可以从遗传因素查找治疗失败或者发生不良反应的原因,避免错误用药,把握治疗时机,节省治疗费用。

刘琳娜:基因型信息在药物个体化方案中的作用


来自于空军军医大学(第四军医大学)唐都医院药学部、第四军医大学精准用药与创新药物研究中心的刘琳娜教授给大家分享了题为《基因型信息在药物个体化方案中的作用案例分析》的主题报告。在临床上,药物治疗反应个体差异很常见。药物体内代谢、转运和作用靶点具有基因多态性、其表达水平的变化都会通过影响药物体内浓度和敏感性,导致药物反应性个体差异。影响患者对药物反应的因素包括自身因素、外源性因素,基因多态性在其中发挥着重要的作用。

肿瘤靶向药物使用之前需要对患者的基因型进行检测,只有患者是突变型的纯合子或者突变型的杂合子,才可以采用靶向药物治疗。如果患者基因没有相应突变,那么获益较少或者没有获益。

目前,FDA更换了166个一线治疗药物说明书,标明基因差异与药物反应差异。此外,欧盟和日本也对多个药物添加了基因型信息。而在中国,除了卡马西平,并没有其他药物有这样的提示。未来,在群体药动学研究基础上考虑基因型药物相互作用等因素的影响,建立适合中国人群的个体化给药数学模型,实现真正意义上的个体化治疗,对于减轻患者痛苦、提高临床治疗方案的准确性等具有重要的临床意义。

刘端:TSPYL家族调节细胞色素P450表达:发现、功能基因组研究及临床意义


美国梅奥诊所的刘端博士在会上做了TSPYL Family Regulates Cytochrome P450 Expression: Discovery, Functional Genomic Study and Clinical Implication的报告。P450是一个很大的家族,主要负责体内激素的合成。它的基因多态性导致氨基酸的变化。刘端实验室研究的对象,在体内是通过CYP19A1代谢。CYP17A1在雄激素里面重要的作用,它是前列腺癌治疗的一个靶点。

他们以前做的772名绝经后雌激素受体阳性乳腺癌妇女的血浆雌二醇浓度全基因组关联研究(GWAS)分析,在全基因组显著识别出睾丸特异性蛋白TSPYL5的基因单核苷酸多态性(SNP)。后续的功能研究表明,TSPYL5调节催化雄烯二酮和睾酮合成雌酮和雌二醇的芳香化酶CYP19A1的表达。刘端报告了TSPYL家族,其中特别是1、2和4能够调节很多CYP基因的表达。其中包括CYP19A1,这是雄激素合成的酶,还有CYP3A4催化雄激素拮抗药阿比特龙(Abiraterone)代谢,是CYP17的抑制剂。

此外刘端实验室发现了一个TSPYL1的 SNP:rs3828743 (G>A) (Pro62Ser),会让TSPYL1抑制CYP3A4的能力失效,从而减少阿比特龙的浓度和增加细胞的增殖。87个前列腺癌患者醋酸阿比特龙/泼尼松治疗的前瞻性临床试验的数据表明,变异的SNP基因型明显反应较差和生存期无进展。总之,接着以前的GWAS分析,功能基因组学研究发现TSPYL基因是CYP基因新的转录调控因子,在这些基因内的遗传变化显著影响通过CYP450基因转录调控的药物治疗反应。

秦胜营:精神分裂症药物基因组学与个体化医学研究


上海交通大学Bio-X研究院个体化医学研究中心主任秦胜营研究员主要介绍了精神分裂症药物基因组学与个体化医学的相关研究。目前,以精神分裂症为主的精神疾病治疗药物主要有两类,第一类称为典型抗精神病药物,第二类是非典型的抗精神病药物。不管哪种药物,在临床治疗过程中个体差异比较大。

2015年美国FDA批准新药当中,统计约有28%是个性化药物,个性化药物的发展是一个很重要的趋势。目前面临着从以前传统的经验型用药到个体化用药的转变,经验性用药通过尝试更换新的方法,不断地发现适合的药物。在个体化用药这个阶段,通过明确的检测和诊断,真正实现每人一个标准。以精神疾病药物来说,最开始大家基于临床上的酶做了很多侯选基因的研究,主要是选取一些药物代谢酶、转运体和靶点、药物基因组相关的关联研究,也找到了很多的位点。除了侯选基因外,国际上采取一些GWAS关联方法,2011年美国的研究团队利用这个GWAS方法,针对临床试验的样品,进行了规模相对比较大的研究,最终发现了一些位点,这些位点很多都不是基因的区域,找到了2—3个相关的基因。

对于临床应用的机制,关于精神疾病,国外做了一系列临床应用研究,这方面的研究,涵盖了它的稳定性和应用性,还有临床应用的经济相关的问题的研究,同时这个课题组是开展了一个前瞻性的研究,通过比较药物基因组指导和正常的治疗两个人群,最后发现药物基因组学的作用还是比较大的。

备注:内容根据速记整理,未经嘉宾本人审核。

大会信息:

名称:中国药物基因组学学术大会暨首届中国个体化用药-精准医学科学产业联盟大会

时间:10月27日至28日,上午9:00-12:00,下午1:45-6:00

地点:西安曲江凯悦酒店大宴会厅

主办:中共西安市委、西安市人民政府、中国药理学会药物基因组专业委员会、中国个药联盟

承办: 西北大学、国家微检测系统工程技术研究中心、陕西基因检测精准医学示范中心、陕西佰美基因股份有限公司、陕西省国际医学交流促进会、西咸新区科统办

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