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I-O走到分岔口,往左还是往右?

2017/08/13 来源:医药魔方数据/an小安
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导读
如果说在大风口上猪都会飞,那anti-PD-(L)1一定是飞得最高、最远的那一头。其他在大风口飞起来的还包括OX40、IDO、LAG3等,这些早就已经被各家公司盯上,默默地在自家精心饲养,希望出栏时比PD-(L)1还壮,能飞得更高也更远。
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I-O就是Immuno-oncology,在当今肿瘤治疗领域热得发烫,也红到发紫。

如果说在大风口上猪都会飞,那anti-PD-(L)1一定是飞得最高、最远的那一头。其他在大风口飞起来的还包括OX40、IDO、LAG3等,这些早就已经被各家公司盯上,默默地在自家精心饲养,希望出栏时比PD-(L)1还壮,能飞得更高也更远。

anti-PD-1/PD-L1

先来看一组来自EPvantage的 anti-PD-(L)1临床统计数据:

Anti-PD-(L)1联合治疗临床试验


注:截止2017年4月13日

2015年11月以来,PD-(L)1联合治疗临床试验的绝对数量已激增了近4倍,2017年4月已达到了772个。截止4月,已有超过12万人参与了772个PD-1/PD-L1相关的临床试验。其中1000人以上的超大型临床试验有13个之多,人数最多的是BMS的临床试验Checkmate-227,试验招募了2220例肺癌患者。据统计,仅BMS一家招募的患者总人数就超过45000人。搭上PD-1并联合一切可以联合的,变成各家临床法宝,这样的临床盛况不只是用烧钱可以形容的,简直就是开启了多台碎钞机。已有业界专家和监管机构表达出对目前空前的资金投入、临床资源占用,以及仓促上马的盲试状态表示忧虑。

反观国内,根据医药魔方的统计,截至2017年7月10日,共有15个国产PD-1/PD-L1类药物申报临床,包括10个PD-1单抗和4个PD-L1单抗,1个PD-L1单域抗体。另外,公开登记的PD-1/PD-L1临床试验已超过60个,这么多同质化的PD-1产品陆续开展临床试验,未来对临床资源的争夺可能会进入白热化,可以预见患者招募难,各位临床研究者也很忙。

国内企业申报的PD1/PD-L1药物及研发阶段


IDO抑制剂

IDO(吲哚胺-(2,3)-双加氧酶)作为最成熟的后PD-1时代的靶点,进展非常引人瞩目。但从Roche公布的半年报来看,与OX40同时砍掉的还有IDO抑制剂RG6078单用或与PD-L1抑制剂 Tecentriq合用的临床项目,如下图所示:

Roche 2017半年报中产品线介绍


更进一步,Roche和合作方Incyte决定关闭IDO抑制剂(Epacadostat)联合PD-L1抑制剂(Atezolizumab临床试验 ECHO-110的患者招募,官方给出的理由是招募进度缓慢。下图是clinicaltrials上显示的该临床项目状态:

ECHO-110临床状态


在2017年召开的ASCO年会上, Incyte公布Epacadostat (IDO抑制剂)联合 Keytruda (pembrolizumab)治疗三阴乳腺癌和卵巢癌的临床Phase 1/2数据,ORR和DCR也都不高,三阴乳腺癌ORR 10%, DCR 33%; 卵巢癌的ORR 8%,DCR 35%。目前进展最快的进入三期临床的Epacadostat/ Keytruda组合看起来,治疗恶黑的一线数据较好:58%应答率(ORR),其中26%为完全应答(PR),提高了Keytruda应答率。

OX40激动剂

OX40已成为近年来肿瘤免疫热潮中炙手可热的明星项目。

OX40(CD134)是TNF超家族成员之一(TNFRSF4),为I型跨膜糖蛋白。 OX40及其配体OX40L是机体免疫应答过程中的协同刺激分子,参与T细胞的活化、增殖和迁移,以及生发中心的形成和树突状细胞的分化成熟。OX40\OX40L只在活化后才能在抗原呈递细胞(APC)上表达,并且只在免疫刺激抗原激活后的24~72小时内表达。其通过3个阶段参与免疫应答:①在淋巴结中使活化的CD+4 T细胞移行到B滤泡区,促进生发中心形成和抗体分泌;②促使CD+4 T细胞进入血流并移行到炎性反应部位;③组织来源的OX40L+APC在局部组织结导CD4+T细胞性的炎性反应。

OX40/OX40L表达和相互作用


来源:Clinic Rev AllergImmunol

但近日,从Roche半年报披露的动态来看,Roche放弃其在一期的OX40 项目RG7888。同时,AZN也放弃了两个OX40项目MEDI6469和Efizonerimod,不再将其列入产品管线中。但与此同时,GSK却将OX40项目GSK3174998列入肿瘤优先项目。说明大制药公司对OX40未来预期也产生明显分歧。


数据来源:EvaluatePharma, Clinicaltrials.gov.

研究发现OX40也有拮抗作用,其中有协和发酵麒麟公司在研项目KHK4083和Kymab Group Limited公司在研的KY1005,显示OX40拮抗剂在溃疡性结肠炎、移植物抗宿主疾病治疗上有潜在作用。

但目前看来OX40激动剂在肿瘤治疗的临床数据令人失望。在2016年的欧洲肿瘤临床年会(ESMO)上,辉瑞的OX40项目PF-04518600公布的临床结果:25例患者中只有1例部分缓解(PR);Astra公司的OX40项目 MEDI0562公布的数据,在19例患者中也只有1例部分缓解(PR)。

OX40的治疗效果不佳的原因可能是:与PD-(L)1不同,OX40作为活化分子,其正常功能是作为辅助T细胞的次级共刺激分子,在激活的单克隆抗体中促进T细胞的抗肿瘤活性。不预先激活共刺激分子CD28而直接激活 OX40不足打开T细胞的开关;另外,可能还有其他免疫系统的制动装置需要被激活后,OX40才能起效。

一些思考

在I-O热潮中,老司机MSD在一期临床就果断扩大到上千人的临床试验,只为弯道超车并抢占上市先机,稳稳拿下非小肺癌一线是后话,MSD是豪放下重注并获得成功的典范。Forbes网站上近期出了一篇长文< The Startling HistoryBehind Merck's New Cancer Blockbuster>,写出了PD-1大魔王Keytruda前世今生,原来一个当今风光无限的药王,来时的路也曲曲折折。

与MSD棋逢对手的BMS开发了第一个PD-1并尝到I-O的甜美果实,现在拼了老命甩卖其他资产,转手拿出12亿是为了买IDO而收购了Flexus公司;近日又以3亿首付,20亿里程金共计23亿总额,收入了神奇风投Atlas孵化的 IFM Therapeutic,一切的一切只为在后PD-1时代再重金押中一个I-O热卖爆款,弥补PD-1痛失非小肺癌一线用药的损失,还有CTLA-4黯淡的未来。现在,你能想到的I-O靶点都有多家公司在全速开发,一有苗头就火速推上临床,临床需求猛增背后也蕴藏巨大风险。

PD-1繁华背后也有失败。前几天,AZN公布消息:PD-L1+CTLA-4 临床试验MYSTIC失败,PFS没有达到临床终点。当天AZN股价暴跌,同样拥有CTLA-4类产品的BMS也躺枪并哭着跟跌。

上半场的I-O战场充满速度与激情,下半场后PD-1时代已拉开序幕。I-O走到分岔路的路口,会不会有两个相反的梦,往左还是往右?

参考资料

1. https://www.epvantage.com/

2. ClinicRev Allerg Immunol

3. http://www.roche.com/

4. TheStartling History Behind Merck's New Cancer Blockbuster 5. https://www.forbes.com/sites/davidshaywitz/2017/07/26/the-startling-history-behind-mercks-new-cancer-blockbuster/amp/

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