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5家企业、4个单抗、靶向世界第3大常见疾病……

2017/07/07 来源:生物探索
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导读
偏头痛是仅次于龋齿和紧张型头痛的世界第3大常见疾病。开发出抑制CGRP的信号通路的单克隆抗体药物是当前研发偏头痛药物的热点。在过去的10个月中,礼来、安进&诺华、梯瓦和阿尔德生物开发的4个治疗偏头痛的单抗公布了抗3期临床试验结果,发现这些药物均具有降低慢性和偶发性偏头痛患者的发病频率和疼痛感的效果。

世界第3大常见疾病——偏头痛

偏头痛的常见症状不只是头痛,还有呕吐、视觉紊乱等。全球发病率约为14.7%,仅次于龋齿和紧张型头痛,是世界第3大常见疾病;我国发病率9.3%,几乎每10个人中就有1人患有偏头痛。


据悉,偏头痛可发生于任何年龄,但最青睐的是35-45岁的青壮年人群,其中女性患病人数是男性的3倍;脑力劳动者偏头痛患病率显著高于体力劳动者,高端人群发病率更高,这可能与工作繁忙、压力大、睡眠不足有关。

发病根源与三叉神经有关

作为一种反复发作的头痛,偏头痛目前确切病因目前尚不清楚,可能是由环境因素和遗传因素综合导致的,也可能还与一些心理因素有关,包括抑郁、焦虑等。关于偏头痛的发病机理主要有血管学说、神经学说和神经血管学说等。

其中比较公认的解释是偏头痛源于脑干的三叉神经,即来自各种不同的外界刺激因素刺激了脑干内的三叉神经,导致脑膜血管收缩和扩张;三叉神经末端分泌特殊递质,引起神经的无菌性炎症,从而触发头痛。

目前作为偏头痛药物研发热点和重点的靶标降钙素基因相关肽(Calcitonin-Gene Related Peptide,CGRP),后者是与三叉神经血管系统最相关的的神经肽。 

传统治疗方法:肉毒素、曲普坦家族

2010年,FDA批准了Allergan Inc公司的抗皱肉毒素注射剂Botox用于治疗慢性偏头痛,在每个月的绝大部分日子里都会深受头部和颈部慢性偏头痛困扰的成人患者可以采用肉毒素注射剂Botox减轻疼痛感,且每12周用药一次即可。

然而,对于许多偏头痛患者来说,肉毒杆菌素仍然不能完全缓解症状,也不能使阵发性偏头痛患者受益。

除了Botox,传统治疗偏头痛方法为OTC药+处方药(包括曲普坦类药、三环类抗抑郁剂、β-受体阻滞剂和抗痫药等),但它们皆具有潜在的副作用。

新一代偏头痛药物,抑制CGRP的信号通路


CGRP会导致偏头痛(图片来源:Molecular Medicine)

如前文所述,降钙素基因相关肽(CGRP)是一种神经递质,会导致偏头痛的发作。阻断CGRP途径、通过靶向受体本身或相关配体,似乎能阻断中枢神经系统内偏头痛的传递。

5家企业参与其中,4个单抗3期临床试验结果显著

在过去的10个月中,礼来公司(Eli Lilly)、安进公司(Amgen)&诺华公司(Novartis)、梯瓦制药(Teva)和阿尔德生物制药(Alder Biopharmaceuticals)的CGRP抑制剂都进行了3期临床试验。结果显示:这些药物均具有降低慢性和偶发性偏头痛患者的发病频率和疼痛感的效果。


4个单抗的3期临床试验结果比较

礼来公司的Galcanezumab是专门设计用于结合并抑制CGRP的活性单克隆抗体,每月注射1次,旨在用于预防偏头痛和丛集性头痛。3期临床试验结果发现:与安慰剂组对比,用药组在120mg和240mg剂量下,可以有效减少患者每月发病天数。

Erenumab是一款全人源的单克隆抗体,由安进公司和诺华公司共同开发,能够有效并特异地结合人体内的CGRP受体。3期临床试验结果发现:服用erenumab的患者每月的基线偏头痛发作天数降低了2.9天,显著好于服用安慰剂的患者(降低1.8天)。在安全性方面,erenumab与安慰剂相比没有明显差异。

上个月,以色列制药公司梯瓦(Teva)宣布其预防慢性偏头痛的在研新药fremanezumab在3期临床试验中达到了主要终点,显著地减少了患者平均每月头痛天数。

阿尔德的在研新药eptinezumab是一个针对降钙素基因相关肽(CGRP)的单克隆抗体。3期临床试验结果发现:接受300毫克或100毫克药物输注的患者,每月平均头痛天数从基线的8.6天,分别减少了4.3天和3.9天,两者的减少幅度都高于安慰剂组的3.2天。

综上所述,这4个针对CGRP开发的单抗是目前最优的预防偏头痛的在研药物,其上市有望打破Botox在该适应症的垄断地位。

参考资料:

A head above the rest? Drugmakers face off in migraine market

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