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最新报告!5分钟看懂765项在研肿瘤免疫组合疗法

2017/06/10 来源:药明康德
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导读
短短的1年半里,行业的变化印证了这一趋势。2015年11月,与抗PD-1/PD-L1疗法有关的组合疗法研发项目有215项。如今,根据美国临床试验相关网站(Clinicaltrials.gov)提供的信息,这一数字已经飙升到了765,增长了3倍有余。


本文转载自“药明康德”,原标题:ASCO| 5分钟看懂765项在研肿瘤免疫组合疗法。

2015年11月,业内知名分析机构EP Vantage发布了一篇关于肿瘤免疫疗法的报告。在癌症治疗的范式正在为此类突破性疗法所改变之初,这项报告就敏锐地指出,肿瘤免疫疗法的未来离不开组合疗法。

短短的1年半里,行业的变化印证了这一趋势。2015年11月,与抗PD-1/PD-L1疗法有关的组合疗法研发项目有215项。如今,根据美国临床试验相关网站(Clinicaltrials.gov)提供的信息,这一数字已经飙升到了765,增长了3倍有余。一些业内著名分析师认为,这个迅猛的势头在短期内不会出现衰减。


▲与2015年相比,2017年的肿瘤免疫疗法组合临床试验数有了大幅提升(图片来源:参考资料[1])

我们的确有理由保持乐观。自从抗PD-1/PD-L1疗法问世以来,我们看到了它们在多种癌症治疗上展现出的前所未有的惊人效果,也早早意识到了单药治疗的不足。自然而然,组合疗法就成为了肿瘤免疫疗法未来的核心之一。目前已上市的肿瘤免疫疗法与正在研发中的新药,将一道描绘出前方的广阔天地。

组合疗法已成常态

与2015年相比,不少肿瘤免疫疗法的组合试验数在2017年都有显著增加,其中增幅最大的是由默沙东(MSD)带来的Keytruda(pembrolizumab)。这款抗PD-1的单抗在2015年参与了70项组合疗法的试验,这一数字在当下是268。这也使它成为目前参与组合疗法试验最多的药物。细分来看,这些项目中,有90项是与化疗形成组合,有88项与小分子药物形成组合。


▲多款抗PD-1/PD-L1疗法都有着丰富的组合选择(图片来源:参考资料[1])

百时美施贵宝(BMS)的Opdivo(nivolumab)同样有着丰富的组合疗法在研项目。据统计,它参与的组合疗法试验数从2015年的73项,快速增长到了2017年的242项。由于其另一款肿瘤免疫疗法药物Yervoy(ipilimumab)也已上市,这两款药物的组合潜力得到了BMS的看好,由Opdivo与Yervoy联合参与的组合疗法试验数多达75项。

值得一提的是,近年来上市的肿瘤免疫疗法Tecentriq(atezolizumab)、Bavencio(avelumab)、以及Imfinzi(durvalumab)同样参与了多项组合疗法的试验。此外,诸如百济神州研发的BGB-A317、礼来研发的LY3300054、Cytomx研发的CX-072等新药,有望进一步扩充组合疗法的研发管线。

肺癌疗法依旧是焦点

从适应症上看,用于肺癌或黑色素瘤治疗的组合疗法最为多见,这不难理解:肺癌治疗有着巨大的未满足医疗需求,因此也有巨大的潜力。而黑色素瘤至今是肿瘤免疫疗法战果最为丰盛的战场。


▲肺癌与黑色素瘤得到了研发人员的大量关注(图片来源:参考资料[1])

在这两种癌症外,妇科/泌尿系统肿瘤、血液肿瘤、前列腺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌、胰腺癌、肝癌、胶质瘤等疾病领域,也有着多样化的组合疗法研发管线。

组合疗法,和什么进行组合?

从临床试验的数据中,我们可以得到肿瘤免疫组合疗法的更多细节。其中一个很关键的问题在于,业界用什么疗法与抗PD-1/PD-L1药物进行组合?这个问题我们在上文中有所涉猎,在这一部分,我们来详细看一下具体数据。

首先值得注意的是,大型药企根据自己的已上市药物、合作协议、以及研发管线,对组合疗法的研发策略有显著不同:Keytruda与化疗、Opdivo与Yervoy或是lirilumab、Imfinzi与tremelimumab、Tecentriq与Avastin各自组成了大量组合疗法。


▲BMS的Opdivo与Yervoy组合参与了针对不同癌症的75项研究(图片来源:参考资料[1])

在组合疗法中,抗PD-1/PD-L1药物与其他单克隆抗体形成的研发项目最为多见。从肿瘤治疗的机理上看,如果能同时抑制多种免疫检查点抑制剂,就更有希望攻克由肿瘤对特定通路产生的耐药性。除了上述提到的几款组合外,Opdivo与BMS的在研抗Lag3单克隆抗体BMS-986016形成的组合也具有良好的潜力。


▲阿斯利康的Imfinzi与tremelimumab组合也参与了41项研究(图片来源:参考资料[1])

抗PD-1/PD-L1药物与一些小分子新药的组合,也正在得到越来越多的关注。其中的一类方法是利用小分子药物,提高肿瘤的免疫原性,即将肿瘤从“冷”状态变为“热”状态。这样一来,抗PD-1/PD-L1的药物就有更大的几率起效。在其他一些不涉及免疫调节的组合疗法中,由艾伯维(AbbVie)与强生(Johnson & Johnson)带来的BTK抑制剂Imbruvica(ibrutinib)有着最为广泛的应用,阿斯利康(AstraZeneca)的在研BTK抑制剂acalabrutinib同样潜力不俗。


▲在抗PD-1/PD-L1疗法与化疗形成的组合疗法中,治疗非小细胞肺癌的组合最为常见(图片来源:参考资料[1])

传统意义上的肿瘤疗法化疗与放疗在组合疗法中的地位也不容忽视。一些研究人员相信,这些疗法有望让肿瘤脱落下足够多的细胞或是抗原,造成与疫苗类似的免疫反应,从而提高肿瘤免疫疗法的效果。但这一观点并未得到所有人的认同。另一些研究人员认为,化疗可能会抑制免疫力。因此,使用低剂量的放疗或化疗,也许是一个潜在的解决之道。目前,Keytruda与化疗形成的免疫疗法最多,Opdivo、Imfinzi、以及Tecentriq也和化疗形成了不少的组合疗法。它们被用于非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、以及结直肠癌等疾病的治疗。

未来

考虑到目前肿瘤免疫组合疗法的增长速率,未来的这一领域仍将蓬勃发展。针对IDO与PD-1/PD-L1的组合疗法已经展现了成效,Imfinzi与tremelimumab将于近期带来关键数据,而Ox40、Tim3、Lag3、Icos、GITR等创新免疫检查点抑制剂仍需要更多的试验来为自己正名。我们祝愿抗PD-1/PD-L1疗法能尽快迎来更多“帮手”,早日为患者带来高效的组合疗法,缓解他们的癌症病情。

参考资料:

[1] PD-1 / PD-L1 Combination Therapies – Evaluate

[2] Checkpoint combos for cancer are all the rage as trial sponsors line up hundreds of new studies — report

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