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今天的RNA-based疗法,犹如1997年的单抗

2017/03/15 来源:生物探索
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导读
近年来,RNA-based疗法在遗传病、罕见病领域的成效越来越显著。在过去的7年里,我们见证了3例反义寡核苷酸的获批,包括几个月前获批的Exondys 51和Spinraza。首个小干扰RNA(siRNA)疗法有望在下一年问世。


近年来,RNA-based疗法在遗传病、罕见病领域的成效越来越显著。去年9月,FDA批准了Exondys 51(eteplirsen)用于治疗杜氏肌营养不良症,这也是首个经FDA批准用于治疗该疾病的新药,主要是通过修复mRNA的阅读框来部分纠正遗传缺陷。去年12月,FDA批准了脊髓性肌萎缩症的基因治疗药物Spinraza(一种反义核苷酸)……

势头强劲:RNA-based疗法处在商业化临界点

在过去的7年里,我们见证了3例反义寡核苷酸的获批,包括几个月前获批的Exondys 51和Spinraza。首个小干扰RNA(siRNA)疗法有望在下一年问世。

近年来,包括《Nature Reviews Drug Discovery》在内的期刊均报道了多篇与RNA-base疗法相关的综述。许多作者表示,这些分子为对抗人类难以治愈的疾病提供了很大的希望。

如今RNA-base疗法产品正逐步走向商业化,但要被整个生物制药行业广泛采纳可能还需要几年的时间。虽然具有强劲的势头,但这种疗法在商业上的成功并不能得到保证。

RNA-based疗法商业化是另外一回事。通常情况下,任何一种新药物被产业采纳都遵循Gartner炒作周期:一项新技术的发展,通常先是萌芽,接着是炒作,然后是幻灭,随着技术成熟,最后达到应用高峰。

在某种程度上,反义寡核苷酸甚至siRNA都已经过了“炒作”和“幻灭”阶段,例如Vitravene和Kynamro商业化的失败,以及Genasense 和 Affinitak后期临床的失败。2000年诺贝尔奖获得者RNA干扰技术(RNAi)的出现,使资本转向投资更新、更耀眼的siRNA企业。

今天的RNA-based疗法,1997年的单克隆抗体

通过单克隆抗体(mAbs)的商业化进程可以评估RNA-based疗法的进程。

1997年Biogen公司推出了利妥昔单抗(Rituxan),2001年,利妥昔单抗成为了首个上亿美元的重磅抗体药物。在接下来的五年里,19种治疗性单克隆抗体获得批准,其中包括阿达木单抗(Humira),该药物在2012年成为了全球最畅销的药物。

最初在杂交瘤细胞中发现的利妥昔单抗,在后20年中的商业化很成功。一种新疗法要成功商业化需要很长的时间,需要在全球范围内获得临床医生的意识和信任。

令人鼓舞的是,目前有相当数量的公司和项目积极布局反义分子领域,这种局势正如20年前的单克隆抗体领域。1997年,大约有20家公司(包括8家跨国公司)开展了单克隆抗体试验。当前有18家公司(包括五大制药公司)在开发反义分子,共有约130项临床实验;16家公司(包括赛诺菲、辉瑞、百时美施贵宝公司)正在28个临床项目中开发RNAi药物;7个药物开发者,包括Baxter和辉瑞目前正在资助10个核酸适体药物的临床实验。

上述分析表明,如今RNA-based疗法的商业活动相当于1997年的单克隆抗体,才刚刚起飞。

相似却又很重要的区别

尽管RNA-based疗法和单克隆抗体的商业很相似,但两者也有很重要的区别。

第一个是知识产权的保护。对于单克隆抗体,制造的复杂性给最初的创造者带来了障碍,也给二次创造者带来障碍。随后,生物仿制药立法要求必须具有可比性的临床表现而非化学当量,这给后继的竞争对手又带来了一道障碍。同时,立法的滞后给单克隆抗体带来市场垄断,这些远远超出了专利的保护。

与单克隆抗体相比,反义分子及siRNA需要更少的专利保护来应对仿制药的竞争。另一方面,寡化学的不断创新打开了新的专利前景。寡核苷酸的快速设计、发现、临床验证以及制造,意味着专利保护时间的丢失要比传统小分子要少。

另一个根本区别在于单克隆抗体和RNA-based疗法的治疗机制。抗体作用于细胞外的靶标,并且通过大面积的结合来提供特异性作用。RNA-based疗法利用Watson–Crick的碱基配对原理,主要作用于细胞内的靶标,发挥作用是一个复杂的过程,涉及到细胞摄取、运输途径和酶。由于人类生物学很复杂,因而依赖于细胞内机制的RNA-based疗法具有较高的失败风险。

更重要的是,RNA-based需要避免网状内皮系统、穿过细胞膜以及找到退出体内机制的途径,这些限制了RNA-based疗法用于治疗肝、眼、关节以及中枢神经系统疾病。当然,这也给商业留下了很大的空间。

以上谈及的这些因素都不是无法克服的,但是关于“RNA-based将卷席世界”的观点应该缓缓。Spinraza是商业上的一次成功,但即便如此,对于产业而言,成功还需要多次重复。

RNA-Base生物制药是一种相对较新的技术,且对慢性疾病和罕见疾病的治疗和预防来说,该技术非常有前景且应用越来越多,在未来10年这种疗法不会出现滑坡。

参考资料:

The commercial tipping point

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