第四届中国药物基因组学学术大会暨_首届中国个体化用药—精准医学科学产业联盟大会
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这个肿瘤药那么好,研发公司创始人却被投进大牢!

2017/02/25 来源:肿瘤资讯
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导读
1提及目前全球最畅销的癌症药物,西妥昔单抗(Cetuximab,Erbitux)无疑是其中最耀眼的一颗明星。然而,该药物在当初可谓折戟沉沙,其研发公司创始人还被投进监狱,真谓自己作的一手好死。
提及目前全球最畅销的癌症药物,西妥昔单抗(Cetuximab,Erbitux)无疑是其中最耀眼的一颗明星。

它是第一个在全球多个国家获准上市的靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR)的IgG1单克隆抗体,其临床研发的成功为结直肠癌患者的治疗带来了新的选择。

然而,该药物在当初可谓折戟沉沙,其研发公司创始人还被投进监狱,真谓自己作的一手好死。

从“一鸣惊人”到“陡转直下”

Erbitux最初由ImClone Systems公司研发。2001年,该公司首次向FDA提交Erbitux生物制剂许可申请,该药物的临床研发成功在当时被示为“一鸣惊人”。

2001年9月,百时美施贵宝(BMS)与该公司签订了一笔价值20亿美元的交易,以换取该药的经销权。

然而,2001年12月28日,FDA就因该药物临床试验中的问题拒绝了ImClone的申请。

Erbitux未能如愿获批,导致开发商ImClone的股价急剧下降。

纷纷出售股票

其实在FDA审查ImClone的申请期间,该生物制药公司的创始人和前首席执行官Samuel D. Waksal已对FDA的决定有所耳闻。2001年的圣诞,Waksal意识到已无法让FDA重新考虑批准Erbitux上市的决定, 他预先向自己的家人和密友透露了内情,使这些人及时抛售出手中持有的ImClone公司股票,使他们避免了因该公司股票大跌将造成的巨额损失。

事后,美国证券交易委员会透露,在FDA公布其决定前,ImClone许多高管也出售了他们的股票。

研发公司创始人入狱

根据美国联邦证券法,在FDA公布其决策之前,Waksal被禁止出售他在ImClone的股票,或将消息告诉任何人。因此,Waksal遭到联邦调查人员指控。

2003年6月10日,Waksal被判处7年零3个月的徒刑,并被判处罚款和返还税金约430万美元,所有这些都是法律允许的最高刑罚。

路转峰回

在Erbitux上市许可遭到驳回后,ImClone与Merck KGaA(德国默克)展开合作。

2004年2月12号,FDA宣布批准Erbitux用于对癌症已发生转移的晚期直肠癌患者的治疗。Erbitux是第一种被批准用于此类适应症的单克隆抗体,FDA批准其通过静脉给药的方式与伊立替康(Irinotecan)联用或在患者无法耐受伊立替康时单独用药。

Erbitux获批的第一季度,ImClone获得分成3400万美元。 据悉,百时美施贵宝在北美销售该产品有礼来从中提成,而德国默克对Erbitux拥有北美以外市场的销售及开发权(日本除外)。

加入礼来

2008年10月6日,美国礼来公司和ImClone公司共同宣布双方董事会已经最终批准了一项合并协议,即礼来公司以每股70美元,或65亿美元现金,收购ImClone公司。Erbitux的生产也完全由礼来负责。

2015年4季度,BMS将Erbitux在北美的销售权移交给礼来公司,不过BMS将获得分层特许权使用费直至2018年。

此外,2015年2月,BMS将Erbitux在日本的营销权转让给了德国默克,双方之前是共同负责该市场的销售。

西妥昔单抗的重要应用

1. Erbitux治疗头颈部鳞状细胞癌(SCCHN) (该适应症FDA已批,我国尚未批准)

(1)联合放疗治疗局部晚期SCCHN;

(2)单药治疗既往化疗失败的复发和/或转移性SCCHN。

2. Erbitux单用或联合伊立替康治疗表达EGFR、经伊立替康化疗失败后的转移性结直肠癌

(1)与化疗方案FOLFIRI(伊立替康irinotecan、5-氟尿嘧啶5-fluorouracil、亚叶酸leucovorin)联合用于KRAS突变阴性(野生型)-表皮生长因子受体EGFR表达型转移性结直肠癌(mCRC)患者的一线治疗;

(2)联合伊立替康治疗表达EGFR、经伊立替康化疗失败后的转移性结直肠癌;

(3)单药治疗表达EGFR、经奥沙利铂和伊立替康化疗失败,或不能耐受伊立替康化疗的转移性结直肠癌。

3. 近期有关西妥昔单抗的重要研究

(1)TAILOR:西妥昔单抗联合FOLFOX治疗RAS野生型转移性结直肠癌较FOLFOX显著获益

来自中国的一项关键的III期研究显示:西妥昔单抗联合FOLFOX在一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌中显著延长病人无进展生存期(PFS),达到研究主要终点。

该研究的主要研究者之一,南京八一医院的秦叔逵教授指出:“我们很高兴地看到TAILOR研究结果支持西妥昔单抗联合化疗成为转移性结直肠癌患者在中国新的一线治疗方案。这也是令人欣慰的结果,和之前的研究结果相类似,TAILOR研究支持一线西妥昔联合FOLFOX的方案。”

目前,无论是NCCN指南(美国)还是ESMO临床指南都推荐用西妥昔单抗加FOLFOX或FOLFIRI一线治疗患者的RAS野生型转移性结直肠癌。

(2)CRYSTAL:西妥昔单抗治疗不同RAS状态mCRC的结局

在该项西妥昔单抗+FOLFIRI治疗转移性结直肠癌的中,研究人员将西妥昔单抗添加到FOLFIRI方案中会显著改善KRAS密码子12/13野生型(wt)转移性结直肠癌(mCRC)患者一线治疗的无进展生存期,总生存期和响应。

研究结果显示,对于转移性结直肠癌的一线治疗方案,RAS野生型突变患者会从西妥昔单抗+FOLFIRI治疗方案明显获益;而RAS肿瘤突变患者不会获益。这一研究发现,允许西妥昔单抗治疗方案进一步调整以最大限度提高患者利益。

(3)OPUS:西妥昔单抗治疗不同RAS状态mCRC的结局

在OPUS试验中,研究人员将西妥昔单抗添加到FOLFOX4方案中会显著改善KRAS密码子12/13野生型(wt)转移性结直肠癌(mCRC)患者一线治疗的无进展生存期和响应。

研究结果显示,含有任何激活RAS基因突变的mCRC患者不太可能从西妥昔单抗+ FOLFOX4治疗方案中获益。限制给肿瘤野生型所有基因位点患者使用西妥昔单抗,可能有助于进一步的治疗调整以最大限度的提高患者利益。

参考文献:

[1] Stewart, James (2011). Tangled Webs: How False Statements are Undermining America: From Martha Stewart to Bernie Madoff.

[2] Eli Lilly and Company Form 10-K Annual Report 2013.

[3] Cetuximab Beneficial in Head and Neck Cancer - National Cancer Institute". Cancer.gov. Retrieved 2013-04-13.

[4]https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=8bc6397e-4bd8-4d37-a007-a327e4da34d9#section-12.2.

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