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泪别!2016年,这13个“候选药物”在临床试验中失败了……

2016/12/08 来源:生物探索
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导读
近日,GEN网站推出一份让人头疼、叹息的名单,详细列举了“2016年在临床试验中惨败的13款药物”,包括Juno的两项CAR-T疗法和多个抗癌药物。其中,4款药物在临床试验中出现了患者死亡事件,6个在研药物的失败导致公司股价暴跌超60%,甚至于有6家企业为此而大兴裁员之举。


新药研发类似于一把“豪赌”,面临着周期长、成本高、风险大等诸多不确定因素。它可以让企业一战成名,也可以让其一夜沉沦。2016年3月,塔夫茨大学发表一篇文章揭示,新药研发的成本约为25.58亿美元(批准后变更成本增长至28.7亿美元)。

12月5日,GEN网站列出一份名单,盘点了2016年因临床试验失败而损失惨重的13款候选药物名单(按首个字母排序),详细列举了其临床失败的原因、对企业的影响。其中,4款药物在临床试验中出现了患者死亡事件,6家公司因为药物临床试验的失败而股价暴跌超,甚至于有6个企业为此而裁员。

Ad-RTS-hIL-12


公司:Ziopharm Oncology

适应症:胶质瘤

药物类型:基因治疗药物,以病毒为载体通过靶向白介素12(IL-12)的表达调节抗肿瘤免疫反应。

失败原因:“注射Ad-RTS-hIL-12+口服veledimex”曾被FDA授予治疗胶质瘤的孤儿药资格。在临床Ⅰ期中,3名患者死亡。其中,两名患者在治疗6.7个月(口服veledimex剂量20 mg)后死亡,而另一名患者在治疗3.9个月(口服veledimex剂量40 mg)后,因为颅内出血而死亡。Ziopharm依据公司及安全审查委员会的分析结果表示,第三例死亡与基因治疗药物本身无关。

公告日期:7月14日,Ziopharm公司首席执行官Laurence Cooper博士在提交给美国血液学会报告中首次揭示了死亡事件,并于第二天公司新闻中公布于众。7月19日,安全审查委员会介入调查。

影响:7月8日至22日,Ziopharm股价下跌了26%,降至4.49美元。Ad-RTS-hIL-12临床试验仍在进行中,Ziopharm已经完成了30mg药物剂量的受试对象招募工作。11月9日,Ziopharm表示希望能够在即将召开的神经肿瘤学会第21届年度科学会议上更新进一步的临床数据,例如长期生存率。

Algenpantucel-L


公司:NewLink Genetics

适应症:胰腺癌

药物类型:疫苗,通过表达小鼠γ-谷氨酰转移酶(γ—GT)用于辅助治疗, 用于改善胰腺癌边缘切除患者生存期间和质量。

失败原因:2010年5月至2013年9月,722例接受了胰腺癌切除术的患者参与了algenpantucel-L临床Ⅲ期IMPRESS试验。他们被随机分成两组,分别接受algenpantucel-L+标准治疗和标准治疗。结果显示,Algenpantucel-L总生存期(OS)未达到主要终点。两组随机试验组的总生存期为29.3个月,但是中位生存期仅为27.3个月,比对照组的30.4个月要少。而且,相比于对照组,试验组的长期生存数据也没有表现出显著优势。受试组和对照组的3年生存率分别为42.1%和41.4%,4年生存率分别为32.7%和32.6%。

公告日期:5月9日,公司宣布试验失败;7月29日,公司裁员。

影响:5月9日,NewLink股价为16.5美元,5月12日的收盘价为9.71美元,跌幅超过40%。两个月之后,NewLink公司重组,削减了100个岗位(43%的员工被辞退),终止了algenpantucel-L的生产以及HyperAcute细胞免疫治疗的临床试验。NewLink透露将调整公司规模,从133,000平方英尺降至66,000平方英尺,并重新规划药物研发和生产的资金投入。

Birinapant


公司:TetraLogic Pharmaceuticals

适应症:骨髓增生异常综合征(MDS)

药物类型:促凋亡蛋白第2个线粒体衍生的胱天蛋白酶激活剂(SMAC)类似物

失败原因:临床Ⅱ期试验中,患者在接受4个月治疗后未达到主要终点。Birinapant并未表现出任何超过安慰剂的临床效益。

公告日期:1月6日试验失败;1月28日,TetraLogic裁员;11月2日,Birinapant被抛售。

影响:Birinapant临床失败导致TetraLogic股价大跌,下降至0.407美元(下滑76%)。今年1月末,公司解除了2/3的职位,包括首席运营官Lesley Russell和首席战略官G. Glenn Begley,截止4月仅仅剩余9名员工。11月,TetraLogic宣布计划出售Birinapant和另一个处于临床阶段的候选抗癌药物(组蛋白去乙酰化酶抑制剂remetinostat),将以2.38亿美元的价格售给Medivir(Birinapant的交易额高达1.3亿美元)。

Fel d 1


公司:Circassia Pharmaceuticals

适应症:猫过敏

药物类型:抗原表位合成肽(SPIRE)

失败原因:临床Ⅲ期未达到主要终点,在减轻患者过敏症状中并没有表现出治疗优势。

公告日期:6月20日

影响:截止11月10日公司股价下跌72%。在宣布Fel d 1试验失败后,Circassia开始审核完整的临床数据,终止对猫过敏治疗药物的投资。Circassia表示将继续期待预计2017年春天完成临床ⅡB期的抗尘螨过敏药物的试验结果,届时将重新规划抗过敏药物的投资布局。

Fispemifene


公司:Apricus Biosciences

适应症:继发性性腺机能减退和性功能障碍

药物类型:选择性雌激素受体调节剂(SERM)

失败原因:临床ⅡB期未达到主要终点,未显著改善勃起功能障碍或者性欲低下。

公告日期:3月28日,试验失败;4月6日,公司裁员。

影响:Apricus公司立即终止了正在进行中的治疗继发性性腺机能减退的临床试验,并将资金转入其他产品线。宣告临床试验失败的当天,公司股价下跌了47%(降至71美分),并在4月1日再次下滑20%(跌至57美分)。5天后,公司宣布将在第三季度削减约30%的员工,包括管理层。Apricus还致力于减少30%的运营费用,预计2017年将减少60%。10月21日,公司股价降至27美分,并决定实行1:10的反向股票分割,10月24日以2.39美元的价格出售股票。

Galeterone


公司:Tokai Pharmaceuticals

适应症:转移性前列腺癌(mCRPC)

药物类型:雄激素受体拮抗剂

失败理由:在临床Ⅲ期ARMOR3-SV中,Galeterone未达到主要终点。相比于另一款雄激素受体拮抗剂Xtandi,Galeterone并未显著改善转移前列腺癌患者的生存期。

公告日期:7月26日,试验终止;7月29日,公司裁员。

影响:Tokai公司终止了ARMOR3-SV试验,其股价下跌了79%(降至1.1美元)。3天后,Tokai宣布裁掉60%的员工,截止第3季度仅剩余10名员工。11月3日,公司出具的第三季度财务报告中表明,他们正在分析ARMOR3-SV试验数据试图找到Galeterone及其他产品线的布局,同时董事会将评估战略替代方案,包括出售公司、反向收购、业务重组等等。

Isunakinra (EBI-005)


公司:Eleven Biotherapeutics

适应症:过敏性结膜炎

药物类型:白细胞介素受体抑制剂

失败理由:临床Ⅲ期未达到主要终点。在治疗过敏性结膜炎中,isunakinra与对照组之间并未表现出显著治疗差异。

公告日期:1月15日,试验失败。

影响:Eleven Bio表示对isunakinra“未看到治疗过敏性结膜炎的希望”。2015年,公司针对isunakinra治疗干眼病就已经开展过临床Ⅲ期试验,遗憾的是失败了。1月19日,公司股价暴跌78%,降至52美分。2月11日,股价再次下滑,降至27美分。3月24日,Eleven Bio总裁兼首席执行官Abbie Celniker博士表示,公司正在评估战略备选方案。

3个月后,公司将IL-6拮抗剂抗体技术以2.7亿美元的价格出售给罗氏,后者拥有Eleven Bio最先进的临床药物EBI-031的开发和商业权。EBI-031是一款治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)和葡萄膜炎的药物。8月16日,交易完成。Eleven Bio的股价回升至5.41美元。一周后,Eleven Bio表示将解雇14名员工(70%)。

JCAR014


公司:Juno Therapeutics

适应症:急性淋巴细胞性白血病(ALL)、复发性或难治性急性淋巴细胞白血病(r/r ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)

药物类型:嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗

失败理由:在JCAR014临床Ⅰ期中,一名患有r/r ALL的年轻患者在接受治疗后3个月死于肺曲霉病。患者接受了环磷酰胺和氟达拉滨组合药物的预处理,且注射了高于现在试验使用剂量的JCAR014细胞数。对于患者的死亡,Juno认为氟达拉滨可能是造成患者死亡的一个因素。然而,在另一个CAR-T治疗JCAR015项目中,有3名患者在临床Ⅱ期死亡。

公告日期:7月13日,在公司的监管文件中表明,2015年12月美国血液学会会议上Juno已经报告了患者死亡的数据。

影响:9月7日,《科学转化医学》发表文章揭示,JCAR014 联合特定化疗药物能够显著缓解晚期非霍奇淋巴瘤患者病情。11月9日,公司在季报中表明,他们针对JCAR014的临床Ⅰ/Ⅱ期试验将继续招募患者,已验证其治疗B细胞恶性肿瘤的效果。

JCAR015


公司:Juno Therapeutics

适应症:急性淋巴细胞性白血病(ALL)

药物类型: CAR-T治疗

失败原因:在临床Ⅱ期ROCKET试验中,5名患者因为脑水肿死亡

公告日期:7月7日,公司宣告3名患者因为脑水肿死亡。11月23日,因为再次出现2例脑水肿患者,Juno主动暂停ROCKET试验。

影响:早在5月份,ROCKET试验就已经出现了首例死亡病例,当时FDA并未要求JUNO调整试验方案。7月份,Juno因为连续出现2例脑水肿死亡病例,而被FDA紧急叫停了JCAR015的临床试验。在对临床数据仔细分析后,Juno认为预处理使用的氟达拉滨药物会增加严重神经毒性的风险,从而造成患者因为脑水肿而去世。7月13日,FDA解除ROCKET临床试验的禁令,并要求不再将氟达拉滨作为预处理药物。可是悲剧的是,11月23日,同样的安全性事故再次出现。目前,Juno已经向FDA和数据安全监测委员会通告了这一决定,并且会在对ROCKET研究的数据进行分析评估后,对JCAR015 项目作出决定。受此影响,Juno股价下跌35%。

Locilex


公司:Dipexium Pharmaceuticals

适应症:糖尿病足溃疡

药物类型:0.8% Pexiganan 乳膏

失败理由:在两项临床Ⅲ期中,Locilex未达到主要终点。在治疗糖尿病足溃疡患者的轻度感染和伤口愈合效率上,Locilex均为达到主要和次要终点

公告日期:10月25日

失败理由:Dipexium表示将继续审查Locilex的临床Ⅲ期数据,以分析其他可能的临床适应症。”公司股价下跌了88%,从10月24日的12.75美元暴跌至11月3日的1.5美元。11月11日,公司股价继续降至1.35美元。

Opdivo (nivolumab)


公司:Bristol-Myers Squibb(BMS)

适应症:非小细胞肺癌(NSCLC)

药物类型:PD-1免疫抑制剂检查点

失败原因:在临床Ⅲ期CheckMate-026试验中,Opdivo未达到显著改善无进展生存期的主要终点。

公告日期:8月5日

影响:CheckMate-026试验的失败导致BMS股价下跌16%,降至63.28美元。10月24日,股价降至2016年最低点(49.23美元)。10月27日,公司第三季度财务报告揭示,相比于化疗,Opdivo未显著改善无进展生存期。BMS首席执行官Giovanni Caforio评论称:“Opdivo目前已经改变了多种肿瘤的治疗方式,成为肿瘤治疗的基础。我们对CheckMate-026研究的结果表示失望,不过我们一直致力于改善肺癌患者的临床结局,我们目前还在进行Opdivo+Yervoy治疗PD-L1阳性NSCLC患者的CheckMate-227研究 ,以及考察Opdivo+Yervoy、Opdivo+化疗治疗PD-L1表达阴性NSCLC患者的疗效。”

RSV F


公司:Novovax

适应症:呼吸道合胞病毒(RSV)

药物类型:F蛋白纳米疫苗

失败理由:在临床Ⅲ期中,11856名60岁以上的受试对象注射了RSV F疫苗,但是临床结果未达到主要和次要终点。试验的主要终点是预防中度、重度RSV病毒相关呼吸道疾病。

公告日期:9月15日,试验失败;11月9日,裁员。

影响:9月15日,公司股价暴跌86%,从8.34美元下降至1.15美元。11月9日,Novavax表示将削减30%的员工。公司在接受路透社采访时表示,预计2017年将减少0.7-1亿美元的支出。公司将针对另一个候选疫苗Prepare™,继续开展临床Ⅲ期试验。

Zydelig (idelalisib)


公司:Gilead Sciences

适应症:慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、无痛性非霍奇金淋巴瘤

药物类型:First-in-class磷酸肌醇3-激酶(PI3k)抑制剂

失败原因:在Zydelig与其他抗癌药物联合使用的临床试验中,因为 “包括感染、死亡在内的安全性事故增加”而先后被FDA和EMA警告。

公告日期:3月8日(欧盟药品监管审查);3月14日(FDA发出安全警告)

影响:事故频出后,Gilead宣布暂停Zydelig在欧洲的6项临床试验,业界对于Zydelig作为肿瘤一线药物的前景表示出质疑。但是,Zydelig的临床不良反应并未对Gilead股价造成太大影响。

写在最后

新药研发充满了不确定性,后期研发的失败率超过50%。GEN发布的这份名单并未囊括礼来的Solanezumab,一款靶向淀粉样蛋白(Aβ)的药物,致力于治疗早中期阿尔兹海默症。11月23日,礼来宣Solanezumab在Ⅲ期试验中未达到主要终点,试验失败。消息一出,礼来的股价就下跌了16%。同时,这一消息也波及了其他致力于阿尔兹海默症领域的公司,例如百健。但是,无论solanezumab去向如何,礼来并没有放弃继续在阿尔兹海默症领域努力,而且公司承诺到2020年每年5%的业绩增长目标不会改变。

参考资料:

Unlucky 13: Top Clinical Trial Failures of 2016

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