27年、30亿美元!礼来的抗痴呆药物还是失败了……
2016/11/25
就在大家感慨初雪来得有点早时,医药界也传来两股“寒流”:11月23日,礼来(Lilly)宣布,其阿尔兹海默症新药Solanezumab在Ⅲ期试验中未达到临床终点,试验失败。同一天,CAR-T领域的先锋JUNO也因为再现致死病例而主动暂停CAR-T疗法 JCAR015 代号为ROCKET(火箭)的Ⅱ期研究。


近日,受拉尼娜现象影响,全国多地出现大幅度降温,甚至于下雪的天气。就在大家感慨初雪来得有点早时,医药界也传来两股“寒流”:

11月23日,礼来(Lilly)宣布,其阿尔兹海默症新药Solanezumab在Ⅲ期试验中未达到临床终点,试验失败。同一天,CAR-T领域的先锋JUNO也因为再现致死病例而主动暂停CAR-T疗法 JCAR015 代号为ROCKET(火箭)的Ⅱ期研究。作为一直默默关注阿尔兹海默症科研及医药动态的小编,不禁一阵心酸。

一而再再而三,Solanezumab还是失败了

Solanezumab是礼来研发的一款靶向淀粉样蛋白(Aβ)的药物,通过在Aβ蛋白聚集成斑之前对其进行清除,从而阻止病情发展,致力于治疗早中期阿尔兹海默症。现在,临床Ⅲ期的失败使得礼来宣布,放弃将其作为治疗轻度阿尔兹海默症的药物。

回顾Solanezumab的研发之路,颇为坎坷。早在2012年,SolanezumabⅢ临床试验就已经惨遭失败。虽然药物能够很好地与Aβ结合防止其聚集,但是并不能改善轻度至中度AD患者的认知能力。考虑到轻度阿尔兹海默症患者用药后效果良好,所以礼来并没有放弃它,决定再次开展扩展性研究Expedition Ext。

扩展性试验进行了两年,可惜2015年Solanezumab依然未交出满意的答卷,其试验结果再次未达到审批标准。虽然获得了积极的临床响应,但是在统计学上仍未达到主要临床终点,只是在一定程度上提高了早期患者的认知能力。

但是这一失败并没有影响礼来及投资者的热情,随后它又启动了新一轮大型后期临床试验“EXPEDITION3”,并在2016年3月中旬将认知能力调整为试验的首要指标,而行为能力降为次要指标。

然而,预计年底出结果的试验,却惨遭折戟。昨日,礼来宣布,Solanezumab在超2100位轻度患者的治疗过程中,虽然减慢了认知衰退,但是其结果与安慰剂相比并没有表现出显著差异。

淀粉样蛋白,这条清除之路是否正确?

Solanezumab的失败不得不让我们再次思考:Aβ是否是AD的致病物质?

不少专家认为,β-淀粉样蛋白是疾病的结果,并不是致病原因。德克萨斯大学的神经学家George Perry认为:“淀粉样蛋白假说是错误的。25年前,它或许是一个合理的、简单的假设,但是现在它将不再正确。”Feinstein医学研究所致力于阿尔兹海默症领域的研究员Peter Davies表示:“淀粉样蛋白抗体试验的一次次失败意味着我们选择了错误的道路。”

但是,“淀粉样蛋白假说”的支持者们却坚持认为,Solanezumab试验之所以失败,是因为其特定的工作方式,与淀粉样蛋白致病本身无关。德国神经退行性疾病中心慕尼黑分所负责人Christian Haas解释:“抗体靶向血液和脊髓液中的可溶性淀粉样蛋白,所以它很有可能无法有效清除大脑中的病变蛋白。”

Aducanumab也是一种靶向Aβ的单克隆抗体,由百健和剑桥大学合作研发。8月31日,aducanumab的临床中期数据(Ⅰb期)发表在《Nature》期刊,揭示其能够有效减缓早期阿尔兹海默症患者认知能力的衰退。虽然,aducanumab的两项临床Ⅲ期试验仍然在进行中,且存在副作用问题。但是,不少专家认为这是目前为止最引人注目的临床结果。


图示:左图是70岁健康老年人的大脑,右图是患有阿尔兹海默症的70岁老年人的大脑

27年、30亿美元,礼来的下一步?

礼来扎根攻克阿尔兹海默症已经有27年历史,期间共投入30亿美元。Solanezumab失败的消息一出,礼来的股价就下跌了16%。同时,这一结果也影响了其他致力于阿尔兹海默症领域的公司,例如百健。

目前,Solanezumab仍然有两个试验正在进行中,主要致力于罕见遗传性阿尔兹海默症以及预防老年痴呆。很多临床医生认为,即便是发病初期治疗,对于逆转神经损伤而言都已经太迟了。波士顿布莱根妇女医院的神经学家Reisa Sperling表示:“Solanezumab的失败再一次让我相信,我们应该在痴呆病症出现之前就采取措施。”

她的团队正在验证,Solanezumab是否能够防止没有表现出痴呆症状患者的病情发展,这些患者的大脑中已有淀粉样蛋白沉积。目前该试验已经招募到800名参与者,由美国国家卫生研究院(NIH)和礼来资助。

除了淀粉样蛋白,科学家试图将靶点“往前移”。他们注意到BACE酶,一种负责将淀粉样蛋白前体蛋白降解成淀粉样蛋白的关键酶类。包括礼来、阿斯利康、默沙东及百健等公司在内都有布局BACE酶抑制剂的产品线。

这里面值得一提的是,默沙东的BACE1抑制剂Verubecestat在这个月初刚刚获得好消息,其在动物和临床初期试验中都达到了良好的治疗预期,并成为首个临床Ⅲ期的BACE1抑制剂。此外,还有一款靶向另一个重要致病蛋白Tau蛋白的药物正处于临床后期,预计下个月出临床报告。

无论solanezumab去向如何,礼来并没有放弃继续在阿尔兹海默症领域努力。

参考资料:

Failed Alzheimer's trial does not kill leading theory of disease

An Alzheimer's drug fails, but many others still in testing

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