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第四届中国药物基因组学学术大会暨_首届中国个体化用药—精准医学科学产业联盟大会

用药前先测基因,科幻还是现实?

2016/11/10 来源:南方日报
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导读
随着药物基因检测的流行,这一局面将出现改观。通过对一管血或一口唾液的检测,现代基因检测技术已经可以发现个体对不同药物的耐受和代谢程度,从而可以避免“一针致聋”等药物严重不良反应。这一技术正在进入国内的公立三甲医院,并对临床医生的诊疗产生深远影响。


很多人有这样的就医经验:在医生开处方前,一般会询问你是否有药物过敏。但除了少数已经出现过药物过敏的人,大多数人对此蒙查查。医生会在病历药物过敏一栏写上:未发现。随着药物基因检测的流行,这一局面将出现改观。通过对一管血或一口唾液的检测,现代基因检测技术已经可以发现个体对不同药物的耐受和代谢程度,从而可以避免“一针致聋”等药物严重不良反应。这一技术正在进入国内的公立三甲医院,并对临床医生的诊疗产生深远影响。不过,业内人士也表示,药物基因检测对实验室和试剂盒的要求非常高,同时成本问题也导致很多药物无法进入检测范围,这项技术要走进大众仍需时日。

“没有效果”的药物

今年65岁的王先生做了心脏支架手术后开始服用一种抗血小板凝集的药物——氯吡格雷。氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂,临床广泛应用于急性冠状动脉综合征(ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的抗栓治疗,是最常用的抗凝药物。正常情况下,王先生服用氯吡格雷可以大大减轻血栓形成的危险。然而在支架术后的4年间,王先生却多次发生血管狭窄和血栓等不良事件,不得不又做了支架手术。药物基因检测发现,王先生体内一种叫做CYP2C9基因发生突变是祸因。这种基因参与氯吡格雷的代谢,正常情况下氯吡格雷须经CYP2C19代谢为活性产物发挥药效。但王先生的基因突变,使得氯吡格雷代谢活性产物降低,药物难以起效。主治医生根据药物基因检测结果,用另一种替代药物,王先生的情况才逐渐转好。

广州市第一人民医院检验科主任徐邦牢教授介绍,该院从2015年开始建立“个体化药物治疗基因检测服务平台”,目前已经可以提供10多种常用药物的基因检测,为临床医生提供了明确的用药指导,很受医生们的欢迎。

“药物进入体内要代谢,体内的某种酶参与药物代谢过程,而酶属于蛋白,是由人体基因编码的,每个人体内这种酶的活性由基因决定,这就是药物基因检测的理论基础。”徐邦牢教授介绍,医生处方时,传统的做法是关注病人身高、体重、性别、年龄、是否服用其他药物等,而最重要的遗传方面的因素往往被忽略。

“榴莲配酒毙命”的背后

另一个更为有意思的案例跟喝酒有关。曾经有新闻报道,一位小伙子在泰国旅游时吃了很多榴莲,之后又喝了酒,结果引发心脏病猝死,年仅28岁。泰国有明确规定,食用大量榴莲后,8小时内是不能饮酒的。榴莲配酒=夺命砒霜!为什么会出现这种情况呢?可以用基因来解释。

研究发现,人体内的ALDH2基因可以编码两种酶,一种是乙醛脱氢酶2,是酒精代谢关键酶,能对饮食中的醛类物质进行代谢;另一种是硝酸酯酶,与救命药硝酸甘油的药效发挥有关,主要在肝脏、肺以及心脏和大脑。

人在饮酒后,体内所分泌的ALDH2“乙醛脱氢酶2”会把酒精分解,进而排出体外。榴莲中含有硫的化合物,这种物质抑制了“乙醛脱氢酶2”的产生,使这种酶的活性降低,也就是说,不能把酒精完全代谢成对人体无害的乙酸。吃完榴莲再喝酒,人更易喝醉,甚至引起酒精中毒。换句话说,酒量和解酒能力其实都是受到基因影响的。“乙醛脱氢酶2”活性影响人体酒精代谢的效率,活性高的人,代谢酒精的能力强,活性低的人,代谢酒精的能力就差,这也可以解释为什么有的人千杯不醉,有的人滴酒难沾。

ALDH2编码的硝酸酯酶活性,与救命药硝酸甘油的药效发挥有关。因此,如果ALDH2发生突变,硝酸酯酶活性不足,也意味着有的心绞痛患者用硝酸甘油作为急救药物是无效的,关键时刻可能酿成大祸。

“致命”的药物

广东是痛风高发地区,很多痛风患者对别嘌呤醇这种价格亲民、疗效明确的药物并不陌生。然而有患者却在用药几天后皮肤和眼睛出现烧灼感,全身发起了疹子,就像烧伤一样,险些送命。原因就是携带有HLA-B×5801基因的人,服用别嘌呤醇会发生手脚麻木、药疹甚至皮肤坏死等不良反应。研究显示,在中国人群中,6%-8%或更多的患者可能携带HLA-B×5801。2012年中华医学会内分泌分会高尿酸血症和痛风治疗专家达成共识,医生在给患者使用别嘌呤醇之前,要先进行HLA-B*5801的基因检测,如果患者为阳性,则需要禁用这类药物。

与别嘌呤醇类似的还有在临床上广泛使用的治疗癫痫、神经痛的药物卡马西平,在中国人群中,10%-15%或更多的患者可能携带HLA-B×1502。在这些患者身上使用该类药物,可能导致史提芬强生综合症、毒性皮肤坏死等非常严重的药物副作用。用于艾滋病治疗的阿巴卡韦,同样禁用与携带有HLA-B×5701基因的患者。

徐邦牢教授介绍,目前药物基因检测在广州市第一人民医院的风湿科、神经内科、心血管科、老年科等应用最为广泛。药物基因检测不仅可以发现个体对药物是否过敏,还能帮助医生确定药物的剂量。以心血管患者最常用的抗凝药物华法林为例。华法林(warfarin)是一种香豆素类口服抗凝血药,是治疗血液栓塞性疾病(如深静脉血栓、心房纤颤、心脏瓣膜置换及肺栓塞等)的一线药物,年处方量占人口总数的0.5%-1.5%。它同时也是FDA药物不良反应检测系统最常报告的药物之一。因为治疗窗窄、个体差异大,需要频繁调整药物剂量,患者常需要至少一个月的时间多次到医院抽血来确定剂量是否合适,从而导致医生和患者都不愿使用。而通过药物基因检测,已经有一整套换算软件,可以帮助医生根据患者遗传因素、体重、性别、年龄等,算出每个不同患者需要的剂量。

“药物基因检测可以避免临床盲目用药,避免药物带来的副作用,这也是精准医疗的一部分。在国内国际的药典里,都已经要求说明书要附上用药的基因信息,如跟哪些基因位点有关,作为用药的依据。”徐邦牢教授介绍,FDA已经在100多种药物说明书中给予基因信息提示。

走进大众还有多远?

去年美国总统奥巴马提出了“精准医学计划”,成为精准医疗的最大推手。2015年3月,科技部召开了国家首次精准医学战略专家会议,计划在2030年前,中国精准医疗将投入600亿元。基因检测被视为精准医疗的入口,近些年越来越火热。药物基因检测作为其中一个分支,也受到市场热捧。

除了像广州市第一人民医院这样的公立三甲医院加大对基因检测的投入外,不少基因公司直接面向大众推出了药物基因检测的产品。“双11”之前,全国首家基因检测上市公司中山大学达安基因推出儿童安全用药基因检测产品,只要一口唾液就能采样,即可对0-16岁的宝宝用药进行个体化指导。这一产品涵盖药物性致聋基因检测和药物代谢基因检测两大内容。其中,药物性致聋基因检测,检测目前已明确的氨基糖苷类抗生素致聋基因突变:线粒体基因12s rRNA A1555G、12s rRNA C1494T突变,筛查孩子药物性致聋的风险,避免“一针致聋”。儿童安全用药基因检测则涵盖了常见的儿童解热镇痛、儿童肠胃不适、儿童止咳平喘三大类疾病的31种药物检测。

达安基因大众事业部产品总监陈希阳告诉记者,“我们的分析师参考了临床上的大量科学文献进行的产品设计,分析的是细胞色素P450酶系列,该酶系是世界公认的在药物代谢方面的关键酶系,其对应的用药建议也得到大量科学文献和临床证据证明。”

面对市面上众多的基因检测产品,不少人仍半信半疑。徐邦牢教授认为,药物基因检测技术其实已经很成熟,市一医院的这些检测项目都经过国家食药监局的批准,拿到属于三类技术的医疗试剂注册证,很多项目也纳入了医保报销范畴。

药物基因检测是否适用向大众推广?徐邦牢教授认为,基因检测一次结果可以终身使用,对于普通市民来说也值得尝试。但药物基因检测要进入大众仍有难度,一方面是民众对此的认识还不够,滥用药物已经成为习惯,即便是医生处方的药物,依从性也不见得高;另一方面,检测成本的问题也导致该项目还难以被大众接受。据悉,目前市一医院的药物基因检测按基因位点收费,一个位点230元。以华法林为例,需要检测两个基因位点,则需付费460元。而达安基因的儿童用药安全基因检测产品,一份原价达到2000多元,预售特价899元。

“最理想的状态是价格下降后,药物基因检测可以纳入常规体检来做。”徐邦牢教授说。不过,目前市一医院开展的十种药物基因检测选取的都是最常规的药物,对于比较少见少用的药物,考虑到检测的成本压力,目前仍难以开展。(记者 严慧芳 通讯员 黄月星)

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