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生物仿生技术能否解决人类医学问题?

2016/11/07 来源:网易“科学人”
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导读
杰弗里·卡普(Jeffrey Karp)是一名生物工程学家,也是一名生物仿生的践行者。其善于用来自自然界的灵感创造突破性的医疗技术。日前,《卫报》撰文介绍了他的工作,描绘了其正在用生物仿生解决人类面临的医学问题。


2005年夏季的一个夜晚,美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院(Brigham and Women's Hospital,BWH)的生物工程师杰弗里·卡普(Jeffrey Karp)在同事办公桌上发现了一本杂志。他的目光被杂志中的蜘蛛侠全彩插页所吸引,于是坐下来开始阅读。

杂志上的这篇文章详细介绍了研究人员如何模仿壁虎四肢研发出一种新的合成材料。这种仿生材料模仿了壁虎四肢末端的细微发丝状支柱,这些小支柱能够让壁虎轻易粘附在物体表面,也可以轻松与物体分开。研究人员认为这种新材料可以制成手套,让特种作战人员像蜘蛛侠一样爬上建筑物的外墙。

看到这篇文章,卡普告诉笔者,“我的脑袋开始飞速转动”。他的第一个想法是使用这种新材料研发一种新型的医用胶带,可以替代手术中的缝合线以及缝合针。因为后者可能会损伤到伤口周围的敏感组织。当时卡普与世界知名生物工程师罗伯特·兰格(Robert Langer)合作研究如何研发一种可降解的生物材料,以融合人体内部伤口。卡普认为,相比于外科手术中使用的缝合线以及缝合针,可降解生物材料制成的医用胶带更适用于复杂的外科手术,譬如在胃肠绕道手术中将小肠扎在一起。

在看完杂志的第二天早上,卡普走进兰格的办公室,向兰格分享了这个发现,并赢得了相应的研究资助。当其开始研究时,卡普发现仅仅依靠新材料发丝粗细支柱的摩擦力来制作胶带是远远不够的。其虽然能够支撑壁虎在侧墙运动,但要想将人体组织的伤口固定,需要更强的粘附力。

当卡普试着用胶水涂抹在新材料表面时,发现胶水渗透在细小支柱中间,就像蜂蜜涂在了毛刷上;接下来,卡普又尝试将材料表面的支柱尽可能的集中在一起,但是却没有足够多的面积与人体组织接触产生相应的附着力。因此,卡普又再次将这些小支柱分开,然后尝试对每一个支柱涂抹胶水,而不是在新材料表面一刷了之。最终,每当人体组织接触一个支柱,就会牢牢吸附住,这样卡普有了最终的解决方法。

马萨诸塞塔夫茨大学生物医学工程系主任戴维·卡普兰(David Kaplan)指出,“这是解决问题的一个好例子。”2008年,美国麻省理工学院的科技评论杂志Technology Review将卡普评为全球35岁以下的顶级创新者之一。

现年40岁的卡普在BWH经营着自己的实验室。其被业界誉为生物仿生学家,经常从现有的大自然中汲取精华以解决科学难题。壁虎医用胶带是卡普第一个有价值的发明,卡普也因此被认为是该领域的领军人物。卡普经常告诉公众,其成功归功于“蜘蛛侠”。在其办公室中张贴着蜘蛛侠的海报,而卡普在演讲中也曾穿过蜘蛛侠的T恤衫。而卡普当前的项目包括新型外科手术钉,其灵感来自于豪猪刺。这种外科钉在皮肤中产生的创口较小,能够防止细菌进入伤口。此外卡欧还在研发一中类似于海洋蠕虫粘性分泌物的新型外科胶水,其强度足以粘合包括心脏在内的人体活动器官。

特别是最后一项研究足以让卡普成为生物工程学界的一颗新星。卡普发明的不仅仅是一种创新理念,更是一种实际应用的产品。卡普实验室研究技术员尼克·谢尔曼(Nick Sherman)指出,“让我们寻求解决问题的方式时,我们不仅仅是拘泥于学术,不止是发表文章,而是这项工作会帮助病人吗?如果没有,那么我们该如何通过工作帮助他们?”

今年早些时候,卡普的新型外科胶水开始在巴黎进行临床试验。与市场上其他的外科胶水不同,这种外科胶水与血液完全不相容,因此更适用于粘合血管、肠组织甚至骨骼中的孔洞。这种胶水的粘合力也更高,这意味着外科医生可以使用其来修复心脏的缺陷,而不再需要开心手术。法国巴黎庞毕度医院心血管外科医生让·马克·阿尔萨克指出,“这或将会完全改变我们进行手术的方式。”

卡普实验室成立于2007年7月,其藏身在在马萨诸塞理工学院附近一座办公大楼三楼的一个白色移门之后。进入实验室,首先进入视线的是挂在入口附近的一套套白色实验外套,各种医用机械、药瓶、试管、罐子、消毒器具以及橡胶手套充斥了整个实验室。俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学生物系教授阿诺德·卡普兰(Arnold Caplan)表示,“虽然很多实验室都在做类似的工作但其与卡普实验室的方式并不相同。”

每周三上午8点,卡普实验室的所有工作人员都会聚集到一个大型会议室里开会讨论想法。整个实验室聘用了约25名工作人员,虽然人员学历从本科生到博士后各有不同,但研究精神却如出一辙。托马斯·昆西维茨(Thomas Kuncewicz)一年前加入卡普实验室时还没有完成本科学位,而现在负责两个研究项目。他告诉笔者,“每个人的经验都有所不同,这才是最重要的。我们的研究不存在那些愚蠢的金字塔领导结构。”卡普鼓励工作人员有问题或想法时及时与其进行电子邮件沟通。昆西维茨表示,“如果你给他发电子邮件,在五分钟之内就会得到回应,即便是晚上11点或是凌晨3点,你也能够在五分钟内得到回应。”

实验室吸引了不少杰出的科学家,即便在动物园或是水族馆也会考虑到研究项目。几年前,卡普的一个学生从野外旅行中带回一些豪猪刺。当时卡普正在研发一种新型外科钉,其常常在被用于在外科手术中缝合那些不能用手缝合的敏感组织。卡普仔细观察了豪猪刺,注意到每根刺的末端都有多个小尖刺,这使得整根刺就像一把锯齿刀。卡普拿起几根豪猪刺,把其放在下巴上测试刺伤皮肤需要多大的力量,会对皮肤造成多大伤害。后来卡普称,“造成的伤口出人意料的小。”

在接下来的几个月中,卡普研发了一种类似于豪猪刺的外科钉,具有类似的锯齿状末端。其在生鸡肉上测试,发现这种钉很容易刺入,并且创口非常小,对周围组织的损坏也很小。相比之下,目前使用的外科钉会在周围组织中造成的创口更大,更容易造成伤口感染。卡普实验室获得了这款外科钉的专利,目前正在将其向市场推广。卡普认为这种新型外科钉可以显著降低手术中因外科钉创口引起的并发症。

对于卡普以及很多人来说,自然界常常是解决科学以及医疗问题的关键。从某种意义上说,这种方法能够使科学家从数百万年的进化中找出解决问题的方案,对于卡普这样的科学家来说,生物仿生的吸引力在于,“存在到现在的每一个活体生物都在这里,他们在进化中已经切实解决了一些挑战。实际上,我们被大量的解决方案包围着。进化是最好的问题解决者。”

纽约大学Courant数学研究所教授雷夫·瑞斯洛夫(Leif Ristroph)指出,“生物仿生的一个显著优点是,某种情况下给予我们的是现成的解决方案。当然,我们必须弄清解决方案背后的机制,并确定哪些方法我们能够模仿,而哪些则需要今后再实现。譬如绿叶作为自然界的太阳能电池板就是一个很好的例子:长期以来科学家在尝试更好理解光合作用,但离我们能够真正以这种方式收集储存太阳能还有很长一段距离。”

近几十年来,科技的进步使得观察自然更为便捷,借鉴模仿自然更为精确。21世纪初,日本工程师中津英治(Eiji Nakatsu)被要求解决日本铁路集团的新干线子弹头列车长期存在的噪音问题。当列车告诉通过隧道时,相应的气压变化产生低频波,这种低频波从隧道扩散开来在空气中产生巨大噪音。这种噪音是如此之大,甚至于距铁道400米的居民都会抱怨这种噪声。

中津英治既是一名工程师,也是一名鸟类学家。其转向自然考虑是否有应对空气阻力突然变化的方法。他想到了翠鸟,这种鸟拥有长而平的喙,使其可以从空气迅速潜入水中,同时并不会产生过多的扰动。鉴于此,中津英治重新设计了新干线500系列高速列车的车头,使其更长更平,这种新设计成功将空气阻力降低了30%。

中津英治和新干线的故事是仿生学的经典之作。目前诸如哈佛、牛津、斯坦福以及哥伦比亚等许多世界顶尖的学术机构都开设了生物工程学课程。而世界世界生物模拟基金会和生物模拟研究所等组织则专注于仿生学以及生物创新项目的研发,譬如以白蚁巢穴为原型的无电通风系统以及类似于于驼背鲸鳍状物的空气动力学风力涡轮机。

然而,即便是坚信仿生学能够解决诸如水资源短缺、人口过剩、气候变化等人类最紧迫问题的专家依旧认为,该领域科学还处于起步阶段。生物模拟研究所执行主任贝丝·拉特纳(Beth Rattner)表示,“虽然我们可以模仿翠鸟的喙做出类似的火车头,但依旧无法完全模仿或复制很多生物现象。”

纽约大学Tandon工程学院教授莫里吉奥·波非瑞(Maurizio Porfiri)指出,“生物仿生是理解自然以及构思工程设计的一种手段方法,而不是一种教条主义。”换句话说,虽然生物进化追求的是最佳的解决方式,从鱼翔浅底到雁落长空莫不如此,但也都受到具体环境和条件的制约。即便纽约大学的数学家与物理学家、著名设计师雷夫·瑞斯洛夫(Leif Ristroph)也承认,他也不能根据鸟类或昆虫完全复制出一个机器人。他称,“很显然鸟类启迪了飞机最初的设计,但是早期的飞机设计与鸟的挥动翅膀并无关联。”

但是,对于卡普来说,他并不暗示科学家可以可以直接复制自然。相反,卡普倾向于观察什么对于解决问题是有效的,并深入改进自然界的这种设计。牛津大学动物学系生物力学教授阿德里安·托马斯(Adrian Thomas)表示,“仿生的关键在于对这些可融合的自然解决方案进行分析,然后在现有的工程学背景下利用这些原理。简单地复制自然原理是错误的,因为我们可以利用最好的工程材料,做的比大自然更好。”

虽然仅仅以生物仿生为业务的研究实验室实属罕见,但卡普实验室并不是唯一一个。2009年运营至今的哈佛大学Wyss生物启发工程研究所也是一个生物仿生工厂,其拥有375名全职员工。迄今为止工厂获取的赠款和慈善资金超过6亿美元。在过去三年中,Wyss研究所一共创立了15家创业公司,拥有专利数超过15000项,范围涵盖了从医学技术到机器人等一系列生物技术。其产品包括自组织微型机器人,可用于交通监控以及作物授粉,此外还有监控婴儿心肺功能的床垫,可以对婴儿呼吸进行实时监测。唐·英格尔(Don Ingber)指出,“卡普实验室研发出不少惊人的东西。但我们的研发速度更快,我们能够承担的风险更大,也更有可能在技术和商业上取得成功。”

但业务量并不是卡普的目标。当实验室成立时,卡普认为其可以使用生物仿生学解决细胞迁移的相关问题,这是关于细胞在生物组织周围移动帮助组织生成、伤口愈合以及免疫反应的相关问题。同年,在一次生物医学会议上,有人告诉卡普唯一感兴趣的东西是其演讲中所提到的壁虎胶带。卡普称,“所有人都在问我关于这种新型医用胶带的情况。所以我考虑到,或许我应该仅仅关注于医疗设备,这是一件让人兴奋的事情。”

2009年8月份的一个夜晚,卡普收到一封来自于波士顿儿童医院心脏外科专家Pedro J del Nido的电子邮件。Pedro J del Nido在对先天性心脏缺陷患者进行心脏手术时遇到了一个难题,其难以密闭心脏上的孔洞。每当Pedro J del Nido试图缝合心脏上的缺口时,周围的组织就会撕裂。他在卡普的论文中了解到了壁虎胶带,因此想向卡普寻求帮助研发一种类似的产品帮助治疗他的年轻患者。

这为卡普带来了一种新的挑战。虽然壁虎胶带可以密封诸如胃肠道之类的人体组织,但却无法密封心脏。因为心脏不是静止的,由于血液不断流进流出,其运动非常剧烈。任何一种粘合剂的强度必须要足够大。卡普起初想弄清楚外科手术胶水是否有助于解决Pedro J del Nido所遇到的难题。手术胶粘合手术伤口的速度更快,特别是在不损伤周围敏感组织的情况下,其比缝合更为有效。但现有的外科手术胶在大量血液中无法起到粘合作用,也无法粘合运动中的人体组织。此外手术胶还有毒害的副作用,会在身体内释放甲醛。而粘合时间也需要三十多分钟。但对于外科医生来说,患者躺在手术台上的时间越少,手术成功率就越高。

卡普告诉Pedro J del Nido,他会研发一种新产品。但其实他并不知道该如何着手。壁虎胶带仅仅是一种学术发明,还在老鼠身上做过实验。但Pedro J del Nido所需要的是用在人体心脏上的新产品。卡普意识到,如果要帮助Pedro J del Nido,那他就必须与那些将发明概念转换成产品的人进行深入交流。卡普指出,“学术发明并不能直接帮助患者,因为其过于复杂,导致我们并不能以合适的成本进行批量生产。因此实验室仅仅是第一步。”

卡普决定要建立自己的关系网,其中要包括企业家、风险投资者、专利律师、监管机构负责人以及相关的顾问和业务经理。这些精英会指导卡普将发明产品化。在接下来的两年内,卡普不断与波士顿周边的风投机构会面,参加当地律师事务所、生物技术公司赞助的各项活动。他在全国各地飞来飞去,向各个公司推介其发明。卡普表示,“我想做的是接触更多的人,把我的想法以最快速度通过电子邮件发送给正确的人,然后实现它。”

今年6月下旬的一个上午,笔者陪同卡普参观波士顿的新英格兰水族馆。与科学家打交道总是拒人千里、稍显尴尬,但卡普看起来更为平易近人。他瘦高个儿,留着稀稀落落的胡须,常常喜欢用玩笑来化解冗长的科学解释。他经常这样说,“如果觉得我太无聊,就打断我。”卡普还喜欢通过图表来解释自己在说什么。卡普实验室的研究员谢尔曼告诉我,“他是那种非常难得的科学家之一,可以与任何人进行深入交流。”卡普和高中生的谈话不同于其和博士研究员的谈话,也不同于和其他医生的谈话,但都能让人愉悦理解。

卡普出生在安大略省的彼得堡,在他八岁时候搬进了县郊的房子里。这是他第一次住在郊外,那里有一个水牛农场和一个绵羊农场。屋后有一条小溪,卡普家的土地一直蔓延到森林边缘。卡普告诉笔者,“我会在半夜醒来,看到草坪上有狼的眼睛。”

卡普喜欢走进森林找蛇。再大一点,他会跑去捕捉青蛙。他也习惯了黄昏时在马路边看狐狸,或是听到附近灰色猫头鹰的叫声。卡普说,“对于一个此前没有什么大自然印象的孩子来说,在郊区的生活是一个很大的转折。这是我从来不知道的全新世界。”

在水族馆里,卡普带笔者来到一个庞大的荧光水箱旁,里面装满了狮鬃水母,这是世界上体型最大的水母之一。其躯体像一个钟形罩,直径可以达到八英尺,触角完全伸展开可以达到100英尺。卡普指出,“往往首先出现的是问题,而不是解决方法。”他看着狮鬃水母说,“我们不是坐在水母面前想,‘我们能根据这些水母研发怎样一种医疗设备?’而是我们有一个问题需要解决,而这些水母可能能够帮助我们。”

几年前,卡普开始通过水母尝试改进现有的血液分析装置。这种血液分析装置主要用于检测肿瘤手术之后的癌细胞是否会发生转移。这种装置类似于一个SIM卡大小的矩形芯片,其底部排满能够附着癌细胞的相应抗体。血液流经装置顶部,能够在显微镜下观察出装置内部是否有癌细胞被捕获。

在早期,这种装置的问题在于血液样本流速太快而又距离底部的抗体过远,导致无法检测到癌细胞的存在。后来人们对产品进行改进,缩短了装置顶部的底部之间的距离,但也缩小了流经的血液样本数量,依旧不能获得准确的结果。

卡普想寻求一种方法能够是血液中的癌细胞减慢并附着在抗体上。因此,卡普根据水母触手开发了一种DNA合成的触手代替底部抗体。这种触手大约是人类头发粗细的十分之一,融进了癌细胞捕捉剂,能够伸展开抓住癌细胞。在早期的测试中,卡普发现其新设计可以将血液流量增加十倍,从而更准确地检测中血液中的癌细胞。

2011年初,卡普要求其一名研究生玛丽亚·佩雷拉(Maria Peraeir)协助他寻求外科手术胶的解决方法,以粘合Pedro del Nido在心脏手术中的孔洞。佩雷拉称,“我们对这个问题的定义是,寻求一种不受血液影响的粘合材料,同时易于实现和具有微创性。一种外科医生可以便捷应用的产品。”

根据卡普的理念,佩雷拉开始在自然界中寻求解决方案。她在实验室会议中要求人们通过电子邮件告知自然界中潮湿生物的概念或是图片。她接受到了大量关于鼻涕虫以及蜗牛的图片。卡普表示,“我们开始思考,下雨的时候蜗牛是如何贴在叶子上的。为什么他们留下的痕迹不会被雨水冲刷掉?那些分泌物是什么?”

有一天,有人向卡普和佩雷拉发送了一个关于沙塔蠕虫研究论文的链接。沙塔蠕虫生活在加利福尼亚海岸的浅水区,能够分泌一种黏性物质。沙塔蠕虫利用这种黏性物质来将碎壳和沙粒粘在一起构建水下巢穴。这种黏性物质排斥水,且能够确保其巢穴承受海浪的冲击。

卡普和佩雷拉开始想象这样一种产品,这种液体手术胶能够粘合各种器官,具备生物降解特性且不溶于血液和水。

2013年,卡普在巴黎生物技术公司董事长伯纳德·吉利(Bernard Gilly)的协助下共同创办了Gecko生物创新公司。佩雷拉后来担任了该公司的研究主管。

在接下来的时间,佩雷拉和卡普测试了研发的各种胶水。每种胶水的粘度都略有不同。一些种类的胶水过于稀软,不够粘稠;而有一些胶水又是如此粘稠,不容易被输送到将要粘合的组织。而且,胶水仅仅附着于组织的表面还不够,其必须要渗进组织内部才能形成牢固的粘合效果,防止空气或血液的渗透。这时,卡普想到了常青藤是如何附着在建筑物侧面的。这种植物的根须寻找建筑物上的裂缝,然后分泌一种粘性物质将根须向不同方向分散。根须开始螺旋状卷起,并将植物固定到更高的位置。卡普指出,“有些种类的手术胶与常青藤的生长非常相似,因为它能够渗入到组织中。”

此外,卡普和佩雷拉还开发了一种笔形装置,其能够发射与粘合剂反应的LED可见光线,外科医生在使用外科胶水之后可以用这种装置让胶水起到粘合作用。

卡普首先在大鼠和猪体内测试了各种不同类型的手术胶水。而最终产品的诞生完全是偶然的。起初卡普和佩雷拉在波士顿儿童医院进行动物实验,在一只活的大鼠心脏上开了一个洞,然后测试用固态胶水制成的补丁来封住这个孔洞。但是孔洞上流的血太多,导致卡普的LED光笔无法起到作用。

这时佩雷拉开始尝试液体胶水。她把液体胶水涂抹在大鼠心脏的孔洞处,卡普跟着用LED光笔进行处理。卡普指出,“效果出现了。这种液体胶水排斥血液,完全将孔洞粘合起来。我们在没有缝合的情况下完全密闭了这个孔洞。”六个月后,卡普哦佩雷拉检查了这只大鼠,一切生长良好。其心脏上的胶水随着孔洞的不断愈合而在降解。

去年春天,卡普在一次半正式的学术会议Zoobiquity上介绍了这种液体胶水。会议结束后,一名名为威廉·罗森布拉德(William Rosenblad)的动物医生找到卡普,问其是否愿意用这种外科胶水为一只斗牛犬治病。罗森布拉德用各种方法为这只名为Little Papi的斗牛犬治疗口鼻瘘病,这是一种猫狗常见疾病,导致口腔中有一个大孔洞通向鼻腔。卡普指出,“他看起来很迫切。他只是说,‘尽快把液体胶水给我’。”

一周以后,罗森布拉德用这种胶水密封了Little Papi嘴里的孔洞。两周以后,罗森布拉德和卡普进行了随访,检查了斗牛犬的嘴,看到胶水起到了效果,孔洞完全被密封起来。斗牛犬的主人非常激动,卡普说,“他不断重复,‘你改变了我的生活’。”

今年3月份,Gecko在成功募集到2250万欧元之后,开始在巴黎的四家医院中进行手术胶水的临床试验。卡普在36名患者身上测试这种胶水,其中大部分患者进行了血管重建手术,患者的血管被切开进行清理或扩展以让血液更好的流动。外科医生让·马克·阿尔萨克(Jean Marc Alsac)表示,实验显示出这种胶水的止血速度很快,此外患者在术后三个月并没有什么不良反应。

卡普计划于明年在美国各地进行临床试验。他希望这种外科手术胶水能成为外科手术设备中的必备品,可用于减少患者的手术时间以及并发症。卡普还希望这种胶水能够用于微创手术中。卡普指出,“目前外科手术中对人体组织的干预过多,而这种胶水粘合作用可以减少对人体组织的干预。”

而这种胶水的普及也有助于提高生物仿生在医学技术中的地位和作用。卡普指出,“其他人看到类似的成功例子,也会去尝试。起初,我并没有真正把生物仿生作为一种工具,其仅仅是一个独立的项目。我并没有意识到这种方法有多么强大。”

今年夏季,笔者造访Gecko巴黎总部时,提及这种液体胶水是如何工作的。佩雷拉用一个注射器抽取了一点胶水,这是一种粘稠的黄色液体。她拿起一块透明橡胶,在其表面滴了一滴胶水。她说,“让我们假设这是体内破裂的血管,”她用一根细金属棒将胶水涂抹子橡胶表面,然后拿起LED光笔照射了五秒钟。佩雷拉把橡胶递给我,“这里,感受一下。”

胶水已经在橡胶表面形成了柔性涂层。笔者把玩了一会,问佩雷拉是否可以在自己身上尝试使用这种胶水。佩雷拉笑着摇摇头,“你还需要等待。”

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