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超180个糖尿病药物在研,口服型胰岛素将是大赢家?

2016/10/26 来源:新康界/风云
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导读
随着制药技术的发展和人们对糖尿病患病机制了解的深入,新型糖尿病药物越来越受重视。据统计,目前全球共有超过180个处于临床研究阶段的糖尿病药物,而其中哪些是最具市场潜力的呢?接下来,新康界将为您一一盘点……


我国有超过1亿人患有糖尿病,该病是仅次于癌症的第二大慢性疾病。治疗糖尿病最常见用的药物就是胰岛素及其类似物,但单纯的胰岛素治疗已不能符合患者的需求了。随着制药技术的发展和人们对糖尿病患病机制了解的深入,新型糖尿病药物越来越受重视。据统计,目前全球共有超过180个处于临床研究阶段的糖尿病药物,而其中哪些是最具市场潜力的呢?接下来,新康界将为您一一盘点……

口服型糖尿病药物

索马鲁肽(Semaglutide)是诺和诺德正处于III期临床研究的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。诺和诺德的诺和力(Victoza)和礼来的Trulicity都是目前国际上最畅销的糖尿病药物(见未来5年最畅销的糖尿病药物Top10),也都属于GLP-1受体激动剂。那么,诺和诺德的索马鲁肽有什么值得说道的地方呢?那就是除了传统注射型的药剂外,诺和诺德也正在研发口服型的索马鲁肽—OG217SC。要知道多肽和蛋白类的药物是不能口服的:一方面他们会被肠道内的蛋白酶分解而失效,另一方面多肽大分子也无法通过肠道膜。那么OG217SC是怎么实现口服的呢?其应用了Emisphere公司授权的Eligen技术,通过Eligen® Carrier Concept可以保护多肽不被分解,同时其中含有的赋形剂SNAC可以帮助多肽大分子肠道膜进入血液从而实现吸收。

说到口服,能口服胰岛素不是更好吗,毕竟当下治疗糖尿病最常用的药物还是胰岛素,服用胰岛素最大的不便显然是需要注射,这本身已经成为让许多糖尿病患者头痛的问题。以色列的Oramed 制药公司正在让口服型的胰岛素变为现实,他们的ORMD 0801已经做到了II期临床研究,Oramed成功地找到一种可以装载胰岛素的化合物,能够帮转胰岛素完好无损地穿过肠壁,并传输合适的治疗剂量。Oramed透露载体的原材料都是已知的化学实体,不需要FDA作为新化学实体另行审批。更令广大中国糖尿病患者感到高兴的是,这种口服型的胰岛素可以最快地在中国上市:2015年11月Oramed制药公司已经与合肥生命科技就ORMD 0801在中国的开发和营销达成了协议;2016年5月ORMD-0801在IIb期临床研究中成功到达主要终点,可以显著降低夜间血糖水平,且安全性良好,未观察到与服用药物相关的严重副作用,看来口服型的胰岛素已经离上市不远了。

反义药物治疗糖尿病

另外一类比较新型的糖尿病药物就是反义药物,所谓反义药物就是靶向于mRNA降低目标蛋白表达的药物,反义药物可以是RNA,DNA及它们的类似物。IONIS Pharmaceuticals开发了3种治疗2型糖尿病的寡聚RNA型反义药物:IONIS-GCGRRx、IONIS-GCCRRx、IONIS-PTP1BRx,从名字就可以看出它们分别靶向于GCGR(胰高血糖素受体),GCCR(糖皮质激素受体),PTP1B(蛋白酪氨酸磷酸酶1B),目前这三种药物都处于II期临床研究中。在研究中发现IONIS-GCGRRx除了可以将胰高血糖素受体表达水平降低外,还可以提高血液中胰高血糖素样肽-1(GLP1)的表达,GLP1具有促进胰岛素分泌的功能,这就可以起到一石二鸟的功能。糖皮质激素及其受体在糖尿病中也异常活跃,抑制GCCR的表达可以帮助糖尿病人的血糖控制,IONIS-GCCRRx的设计思路是靶向于肝脏及脂肪组织中的GCCR,这样既可以降低血糖又不会引起副作用,IONIS-GCCRRx目前在II期临床中遇到了问题:没有观察到预测中的果糖胺的表达显著降低,IONIS Pharmaceuticals正在评估其继续开发的价值。

蛋白酪氨酸磷酸酶1B对胰岛素受体信号通路起到负调控的作用,因此降低PTP-1B的表达就可以增强胰岛素降血糖的功能,由于激酶的结构的相似性,很难找到某种小分子可以专一性地抑制PTP-1B,因此反义药物IONIS-PTP1BRx不失为一种新的尝试,而在研究中还发现IONIS-PTP1BRx除了具有控制血糖的作用外,还可以降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平,也就是说此药可能还同时具有将血脂的功能,目前IONIS-PTP1BRx正处于II期临床研究中。

新靶点/多糖尿病药物

G蛋白偶联受体40(GPCR40)是治疗糖尿病的新靶点,目前还有没靶向于GPCR40的药物上市,GPCR40以体内中长链自由脂肪素为配体,它们结合后可以促进胰岛β细胞Ca2+内流,分泌胰岛素,也可促进肠道L和K细胞分泌胰高血糖素样肽1(GLP-1)和抑胃肽(GIP),从而抑制餐后血糖升高。GPCR40激动剂通过激活GPCR40受体及上述通路,促进胰岛素分泌,降低餐后血糖浓度。目前Akros Pharma公司的JTT-851已经走在了GPCR40激动剂研究的最前端,他们目前正在美国和日本进行大规模的II期临床研究。

葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂也是治疗糖尿病的新药,通过抑制SGLT2 参与对葡萄糖重吸收来抑制血糖,强生和阿斯利康已经走在了前面,他们的药物卡格列净和达格列净已经上市,糖尿病领域的巨头赛诺菲怎能落后?2015年赛诺菲与lexicon制药达成协议获得了Stoagliflozin的开发和商业化权利,从名字可以出这也是一种列净类药物,但是与前二者相比它的新颖之处就在于:它可以同时抑制SGLT-1和SGLT-2,虽然研究表明SGLT-2负责大部分的葡萄糖重吸收,但是能同时抑制二者显然理论上药效会更好,目前此药的两项治疗1型糖尿病的III期临床研究都已经达到主要终点,而2型糖尿病的III期临床研究也即将启动,此药距离上市也不远了,其治疗效果和销售表现都值得关注。

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